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| 本文作者： 任平 | 2023-09-21 11:15 |
2018年12月17日，由君實生物研發的國內首個國產PD-1單抗獲批上市，點燃了國內創新藥領域的投資信心。
2022年2月底，傳奇生物的西達基奧倫塞獲得FDA批準在美國上市，代表中國CAR-T正式進軍全球新藥最多的美國市場。
今年6月底，英矽智能向港交所遞交招股說明書，擬主板掛牌上市，沖刺“亞太AI制藥第一股”。9月12日，英矽智能將一款腫瘤靶向藥管線的全球獨家開發和商業化權利轉讓給Exelixis，首付款8000萬美元，代表AI制藥公司正式進入管線交接期。
國產新藥不斷進擊，和國際上新藥上市進度幾乎拉平，甚至趕超，留下一系列意味深長的問題：為什么中國制藥剛開始“崛起”？下一個制藥圈的轟動成果，會出現在哪座生物醫藥園區？
與有著被譽為“張江藥谷”之稱的上海相比，與入駐著國內數十家旗艦型生物醫藥企業的蘇州相比，深圳的生物醫藥產業起步較晚，但也不乏“后發優勢”存在。
在深圳福田區南部與香港接壤處，“河套深港科技創新合作區”坐落于此。作為大灣區以科技創新為核心的國家級平臺，生物醫藥是這里的重點產業。
8月29日，一則由國務院印發的關于河套的發展規劃指出：生物醫藥是河套重點發展的產業，港深共建一個河套，打造世界級科研樞紐。
現如今，河套已經進駐了一批生物醫藥企業，如晶泰科技、萊芒生物、希格生科、默元生物、聯影醫療等，涉及的領域包括AI制藥、細胞治療、創新靶向藥研發、自身免疫藥物、罕見病等。
不僅如此，香港多所高校的研發中心，如，港中文，也將生物醫藥創新研發中心落地于此，并已引進并資助一批諾獎實驗室及高校教授轉化項目。此外，由著名結構生物學家顏寧擔任院長的深圳醫學科學院的院區永久場地一體化項目，8月初也在不遠處的光明科學城正式動工。
時至今日，深圳釋放出一個重要態度：承接國際優秀學者的轉化項目，促進海外學者將深圳作為初創公司的第一站。
值得注意的是，隨著制藥行業的持續發展，收購小型創新公司已經是大型制藥公司的慣用策略，甚至伴隨著合作關系加深，CRO（合同研究組織）公司投資起制藥公司，正成為制藥圈子里的一道風景線。
實際上，萊芒生物就是這樣的存在。
2017年至2022年初期間，郭雨剛作為Scientific collaborator就職于瑞士洛桑聯邦理工學院（EPFL），結識了導師唐力教授。期間二人重點攻克了腫瘤免疫治療領域的瓶頸難題：重新激活終末耗竭T細胞，合作開發的核心技術Meta 10，展示出治愈實體腫瘤的巨大潛力。相關成果發表于國際頂級學術期刊Nature Immunology等。
成果發布僅過兩個月，得到晶泰科技董事長溫書豪的關注，隨后擔任天使投資人之一，協助成立了萊芒生物。
在制藥賽道上，公司定位很快從實驗室里敲定：做創新型腫瘤免疫治療藥物。郭雨剛博士作為萊芒生物聯合創始人，2022年2月回到深圳正式啟動了公司的運營。
“牽手晶泰，回到深圳，落地河套，我們每一步都走得十分緊湊。”郭雨剛表示。
而作為AI制藥圈內“老大哥”一般的晶泰科技，如今也通過萊芒生物補上細胞治療這一板塊。尤其是在深圳及大灣區缺乏大型、專業的CRO、CDMO等服務機構的背景下，嘗到一波市場紅利。
未來，深圳生物醫藥產業將走出一條什么樣的道路，從創立初期就牽手晶泰的萊芒生物，能否在細胞療法賽道脫穎而出？
近日，雷峰網《醫健AI掘金志》對話萊芒生物聯合創始人郭雨剛博士。以下為具體訪談內容，《醫健AI掘金志》做了不改變原意的編輯和整理。
《醫健AI掘金志》：公司在2021年成立，是因為當時做出了什么研究成果嗎？為什么選擇細胞基因治療這一方向？
郭雨剛：我本科和博士畢業于中國科學技術大學，2017年至2022年初，作為Scientific collaborator就職于瑞士洛桑聯邦理工學院（EPFL），師從唐力教授。
我所在的課題組專攻腫瘤免疫治療領域的前沿研究，并且瞄準了這一領域的瓶頸難題--重新激活終末耗竭T細胞。
如何通俗理解？從字面意思來看，免疫治療是近年來治療癌癥的一種前沿療法，而在免疫療法中，嵌合抗原受體T細胞(CAR-T) 則是一個重要代表。
也就是說，通過采集人體自身免疫細胞，經過體外培養，使其數量擴增成數百倍，靶向性殺傷功能增強，然后再回輸到患者體內， 從而來殺滅血液及組織中的癌細胞。
但是這種療法存在一個瓶頸難題--T細胞耗竭(T cell exhaustion)。T細胞耗竭是一種T細胞功能減退的狀態，其特征在于T細胞效應功能和增殖能力的逐漸喪失，最終導致，CAR-T細胞治療癌癥患者效果不佳，特別是對于實體腫瘤無能為力。這促使學者們去探索CAR-T細胞耗竭在腫瘤逃逸中的潛在作用。
我和唐老師正是從免疫代謝重編程這一角度入手。
2021年5月，我們一起開發的基于代謝重編程的新型腫瘤免疫療法，命名為”Meta 10”，重新激活終末耗竭T細胞，顯著增強了T細胞抗腫瘤潛力，正式發表在國際頂級學術期刊Nature Immunology。我們做了一系列實驗進行驗證，發現這一療法在多個實體瘤小鼠模型中實現了腫瘤徹底清除，并可誘導產生免疫記憶效應。
在此基礎上，唐老師團隊與浙江大學科研團隊合作，進一步開發出代謝增強型CAR-T，在多個實體瘤小鼠模型上可達到100%的腫瘤治愈。這意味著為實現腫瘤的臨床治愈帶來曙光。相關工作入選了2021年度EPFL十大新聞。
后來，這一研究成果發表后，得到了晶泰科技董事長溫書豪的關注，在其支持之下，2021年7月正式孵化出一家公司--萊芒生物。我們的目標很明確，就是基于免疫代謝重編程+前沿人工智能（AI）的創新技術，研發、生產和商業化新型腫瘤免疫治療藥物。2022年1月，公司獲得近億元天使輪融資。2022年2月，我回到國內開始著手萊芒生物的運營工作。
在公司的分工方面，唐老師是公司的董事長，主要負責公司的戰略規劃；而我則負責戰略執行，包括團隊建設、研發推進、商務合作等工作。
也就是說，從研究成果發表，到公司成立、融資、分工和建設，整個進程非常緊湊。我們是全球第一家用代謝重編程和AI去做免疫細胞治療的公司，時間很重要。
《醫健AI掘金志》：放在AI制藥行業里看，你們算是成立較晚的公司了，如何和其他公司拼速度？
郭雨剛：這是一個很好的問題。實際上，我們的工作進展非常快，目前已經開發了多條具有巨大市場潛力的研發管線，并穩步向臨床研究推進。回國后，僅用1年的時間就啟動了代謝增強型CAR-T的IIT臨床研究，并在之后的半年時間內，連續治愈了8位患有復發難治性白血病或淋巴瘤的癌癥患者。
細胞基因治療與傳統的小分子藥物開發有所不同，不需要先進行標準的臨床前研究和IND申報，而是可以先采用研究者發起的臨床試驗，也就是IIT臨床研究，去初步觀察相關療法的安全性和有效性。這也是我們研究成果能夠快速應用到臨床實踐中的一個原因。
但是制藥行業不只是拼速度，關鍵是找到差異化優勢。
將AI技術融入免疫細胞療法，這是我們自己開創的新的方向，并且是目前為止我們所知的該領域中唯一一家。其中涉及到使用AI算法來預測和設計最佳的代謝增強因子，提高其潛力；以及使用AI技術來預測和優化相關抗體，實現免疫細胞對腫瘤的精準識別，解決CAR-T的脫靶效應難題。
脫靶效應是指CAR-T在治療腫瘤的同時也會損傷到一些低表達抗原的正常細胞，造成毒副作用。而通過AI技術改造抗體，能夠特異性識別腫瘤細胞表面表達的特殊突變抗原，而不識別腫瘤相關抗原，從而增強細胞對腫瘤的精準識別能力，減少對正常細胞的損傷，增強治療的安全性和有效性。
因此，不同于其他AI制藥公司，我們的核心競爭力在于免疫代謝重編程技術，只是運用AI技術來進一步優化自己的產品，實現自身核心技術的迭代升級，而不是像其他大多數AI制藥公司那樣，利用AI去做藥物篩選。
另外一點，我們的公司分布在不同的區域，各有側重且相互補充。
萊芒生物公司的總部在深圳，另一個全資子公司位于瑞士，員工分布在深圳、杭州、合肥和瑞士洛桑四個城市。
不同城市有不同的側重，比如深圳主要是總部和研發所在地，杭州和合肥則是臨床研究相關的工作重心，瑞士則是加強和瑞士洛桑聯邦理工學院的技術合作，并利用好當地的醫療資源和產業集群優勢。
瑞士的制藥產業發展非常領先，政府也非常重視，全球五大制藥企業中有兩家在瑞士。我們也在與洛桑當地政府在談，希望能夠獲得類似于中國的研發補助和免房租等支持。而且瑞士的資本運作比較成熟，大部分初創醫藥公司更依賴于商業化投資，希望我們也能利用好這一點。
《醫健AI掘金志》：腫瘤免疫治療藥物這一細分方向，目前行業發展到了哪一階段？國內外有何發展差異？
郭雨剛：國內外的腫瘤免疫治療行業中的一些頭部企業，包括羅氏、輝瑞、諾華、BMS，以及國內的百濟神州等公司，都有在腫瘤免疫治療方面的研究和開發。尤其是腫瘤免疫治療相對于傳統的放化療有一定的優勢，能夠延長部分患者的生存周期。
但是，目前腫瘤免疫治療也存在一些問題，其中最突出的問題是整體響應率很低。
以PD1抗體為例，雖然被譽為“新一代藥王”，但其整體治療效率只有20%左右。
而萊芒生物的優勢在于，自主研發的技術解決了腫瘤免疫治療中的瓶頸難題--T細胞耗竭。因此，整體療效特別好，臨床前研究中，實體瘤小鼠模型基本上能夠實現90%以上的響應率，有時甚至是100%的完全治愈。
公司在技術上很有信心，與其他公司的產品原理顯著不同。
但是，為了避免誤解，我這里仍然需要明確指出的是，我們這里的100%治愈仍然是小鼠模型上的腫瘤。治愈現實中人類的腫瘤，仍然需要一個轉化過程。可能一開始我們僅能治愈一些特殊類型的腫瘤，未來隨著我們研究深度的推進，越來越多的同行加入，將會治愈越來越多的腫瘤類型和腫瘤患者。
目前，國內外在腫瘤免疫治療方面的差距越來越小，國內的公司已經能夠做與國外類似甚至更好的工作。未來存在的差異在于公司的體量和掌握的先進治療技術。
《醫健AI掘金志》：這兩年的發展中，你們遇到哪些挑戰？醫生和投資人怎么看待你們的技術路線？
郭雨剛：我們面臨著一個最大的挑戰，就是對傳統觀念的挑戰。
長期以來，人們認為腫瘤是無法治愈的，這種觀念根深蒂固，即使我們的數據和機制已經很豐富，也很難說服那些被傳統觀念束縛的人。
幸好臨床專家是一個非常相信科學的群體。在臨床研究中，臨床專家對臨床項目的挑選往往是非常謹慎的。目前我們已有兩個正在開展合作的醫療團隊，分別是浙江大學醫學院第一附屬醫院院長黃河教授團隊和中國科學技術大學第一附屬醫院的王興兵教授團隊。此外，從2023年2月我們啟動臨床研究以來，很多醫生看了公司的數據后被說服，有些甚至主動找過來尋求合作。
在我們IIT啟動后，臨床PI對我們的項目非常有信心和激情，因為患者用了我們的藥物，即便是非常低的劑量，僅僅1%~5%的常規劑量，治療效果也非常好。這樣不僅得到了臨床專家的認可，也得到了越來越多的患者的認可和支持。
與此同時，盡管我們接觸了很多投資人，但大多數都持懷疑觀望態度。對于那些持懷疑態度的投資人，我們最好的做法是積累臨床數據，用事實來說話。目前，隨著我們臨床治愈患者的增加，很多投資人也主動來找我們了，公司也完成了新一輪融資。
《醫健AI掘金志》：公司在管線搭建上的方法論是什么，是否擴建？
郭雨剛：對萊芒生物而言，未來的戰略目標是用核心技術研發針對實體瘤的新型抗腫瘤藥物，公司的重點也會聚焦這方面。
公司目前有三大管線，主要是基于藥物類型的特點來布局，包括生物大分子管線、代謝增強型CAR-T管線（細胞治療）、AI超級因子管線。
其中大分子管線目前由CDMO或CRO公司負責推進，而且進展基本上很順利，已經進入到CMC階段。
第二條管線是細胞治療。
其中代謝增強型CAR-T由公司團隊親自參與，主要是為了驗證代謝重編程概念的臨床可行性，包括安全性、有效性等問題。此外，TCR-T和TILs管線正在跟相關頭部企業進行合作，把我們的Meta 10技術融入相關企業的細胞治療產品，以便更快地推進實體瘤細胞療法的開發。
最新的進展是，我們能夠以極低劑量（5%的常規劑量，同類產品需要用到100%的劑量）新型CAR-T治愈復發難治性白血病或淋巴瘤患者。在臨床試驗中，已經連續有8位患者獲得臨床治愈。同時，經過研發團隊和臨床專家討論，將給藥劑量進一步降低至常規劑量的1%或更低，將極大地降低CAR-T細胞的制備周期和制備成本。
公司的目標一是從采血到接受細胞治療，控制在3~7天之內；患者從接受治療到完成治療可能1個月就可以了。二是將目前的“天價”CAR-T藥物從120萬降低至30萬以下，惠及更多患者。
第三條管線，AI管線，這是公司的一條特色管線。
也就是將AI技術融入到細胞治療中，并且開發一些全新的更有潛力的代謝增強因子和靶點，然后將其融入到已有的大分子管線或細胞療法管線中，提升技術門檻和儲備下一代藥物。
我們和晶泰科技的合作內容是開展AI超級因子管線的研發，利用他們的高精度計算化學和前沿AI算法，對超級因子進行定向進化，已經取得了很不錯的進展。
此外，公司團隊根據具體需求，設計出相應的工作流，然后找到合作公司去執行具體任務，比如委托科邁生物幫我們做抗體優化的AI模型，訓練1～2輪，篩選優選序列，再找其他CRO公司進行序列驗證。
由于我本人長期從事免疫學方面研究，最開始其實對AI還是有所懷疑的，認為其有一定的炒作嫌疑。真正對AI改觀是源于和晶泰科技的深度合作，推動AI超級因子這條管線的研發，做出來的效果非常驚艷，直接改變了我的想法。
總的來說，我們更像一個藥物設計公司，擅長做藥物的早期研發，但對于中后期的生產和臨床試驗，則是與一些合同研究組織（CRO）公司進行合作。
如此一來，我們的項目能夠更快地從早期研發進入臨床試驗階段，有效縮短了研發周期。眼下我們想把IIT（研究者發起的臨床研究）完成一定數量之后，率先選擇1-2款針對實體瘤的代謝增強型CAR-T進入臨床。接下來的1-3年，我們也會繼續推進3條管線的研發，包括大分子、細胞治療和超級因子。
當取得一定的進展后，我們會在瑞士、澳洲或者美國啟動相應的全球多中心的臨床研究。當然這是一個非常燒錢的過程，所以會先在國內將結果反復確認后，才有可能做全球多中心的臨床研究。
團隊方面暫時沒有大的擴建計劃，因為萊芒生物是一家創新驅動的研發型公司，核心技術例如代謝增強型Meta 10核心技術平臺已經初步形成，核心技術迭代升級借助業內領先的晶泰科技，其余生產、臨床等工作委托成熟的CRO公司以及優秀的醫療機構。
我們希望成為一家像蘋果一樣的公司，專注于技術創新和藥物設計，同時利用好合作伙伴和CRO公司的專業能力和資源，實現更高效的藥物研發和推廣。
《醫健AI掘金志》：在深圳發展的感覺怎么樣？
郭雨剛：深圳是一個辦事效率很高的城市，工作節奏很快，也很卷，與在瑞士的工作狀態完全不一樣。
深圳的優勢也很突出，是人才聚集地和產業集群地。最近深圳提出發展壯大“20+8”產業集群，明確把“細胞與基因”作為未來產業重點發展方向，并配置了相關產業基金，勢必會進一步推動相關產業的發展。
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