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臨床失敗的藥物比比皆是，原因主要為缺乏臨床療效、毒性難以控制，以及類藥性差。
因此，在制藥圈子里，一個流傳甚廣的數據是：90%的藥物進到臨床都失敗了。
這并非對最終受益于此的患者沒有壓力，制藥企業對單個藥物的投入越高，最終少數跑到上市的藥物則需要患者和政府為更大的成本買單。
研藥是一個需要極度理性的科技行業，曾經一度無奈執行“快殺”策略，失敗得越早，越省時間和資金。直到最近這十年，一些企業嘗試用流水線模式、人工智能、以及類器官等手段進行探索性的嘗試。
“新藥研發失敗率高的一個重要原因在于，體外模型跟人體真實環境相差較大。如果在體外建一個活的個性化模型，進行多種藥物的藥效評估，能大大提高研發效率。”
近日，雷峰網《醫健AI掘金志》對話希格生科創始人，CEO張海生博士，他指出，類器官可以以理解為一種高度模擬體內真實器官特征的，但又非常小型化的“器官模型”，在器官發育、精準醫療、再生醫學、藥物篩選、基因編輯、疾病建模等領域都有廣泛的應用前景。
“利用類器官疾病模型平臺，不僅能更細致真實地模擬人體的反應，也能夠對病程溯源，還原整個病變過程，可顯著提高新藥研發效率。”這為當前的藥物研發提供了另一條可行性思路。
2020年12月，從哈佛大學Dana-Farber癌癥研究所完成博士后的張海生，將與導師創立的生物科技公司「希格生科（Signet Therapeutics）」帶回國內，落地深圳。
這是一所全球頂尖研究所，在長達70多年的發展時間里，以癌癥病人的基因組學特征為基礎，結合對疾病生物學原理的洞見，形成了1100項在研的臨床實驗項目。張海生評價，“這些美國學界的學術大牛們基本已經把大瘤種研究過了，要想再有所建樹恐怕很難。”
與此同時，也不斷考驗著張海生這類后輩們的轉化能力。
讀博期間，他和導師Adam Bass教授“量體裁衣”地打造了一種藥物篩選平臺--專攻癌癥疾病的「類器官疾病模型」。
從性能上看，利用接近病人基因組學特征的類器官疾病模型，在藥效評價及新靶點發現中的關鍵作用，結合AI人工智能篩選、合成和優化小分子化合物，開發first-in-class創新靶向藥。
如今公司成立近三年，已規劃出三條全新靶點的藥物管線（市面上均沒有上市的類似靶點藥物），其中進展最快的是全球第一款彌漫性胃癌靶向藥，如果進展順利，應該明年上半年可以進入一期臨床試驗。
張海生談到，從2015年至今，基本上很多大型藥企都布局了類器官的疾病篩選平臺，或者直接投資/合作一些類器官行業公司。如今這一方向也愈發引起政府層面的關注，
“今年1月，《Science》期刊發文，FDA取消了臨床試驗前進行動物試驗的強制需求，給“類器官”行業帶來想象空間。今年5月，羅氏宣布成立人類生物學研究所（IHB），專注一個研究方向--類器官等人類模型系統，還請來了類器官領域的先驅Hans Clevers擔任藥物研究和早期開發負責人。”
這是Hans Clevers深耕學術界40多年后首次全職至工業界，釋放出一個強烈的信號：藥企對類器官這一方向有了血拼的意思。
未來這一賽道將迎來什么故事？希格生科將做出哪些深耕？
以下為《醫健AI掘金志》與希格生科創始人&CEO張海生博士的訪談內容，并對內容做了不改變原意的編輯和整理。
《醫健AI掘金志》：為什么選擇在深圳創業，你是博士畢業后直接創業，中間沒有去過其他公司？
張海生：大家都有感受，很多海龜創業者來自于美東，特別是波士頓，因為那里活躍著一個創業圈。
每年MIT都會舉辦一場名為“中國創新與創業”的論壇（MIT-CHIEF），吸引了查爾斯河兩岸的中國創業者，更有遠在內地的團隊跨洋前來參加，但最終脫穎而出的團隊不到其中的十分之一。
而且直觀感受是，和美國西海岸的硅谷車庫文化相比，波士頓很多創業團隊都是從實驗室走出來的，年齡普遍偏高。而哈佛和MIT又有不同，哈佛重做研究，但是MIT的創業氛圍會更濃，因為工科強調轉化，很多創始人就會比較爽快。
我在哈佛期間2018年擔任過MIT-CHIEF的主席，組織來自美國東部高校的創業項目全國路演。從看別人項目路演、聽投資人提問，再到自己做項目和產投界交流，這個過程我更知道產業界需要什么，也幫我積累了商業方面的人脈。
2020年早期，我們在美國成立的Signet Theraeputics入選了美東最專業的生物醫藥加速器Mass Connect項目，同期還有另外三支團隊，我們當時是唯一入選的華人團隊。
這個加速器項目的好處是，它會根據每個公司的需求為他們尋找十幾位不同的導師，這些導師可能來自不同的領域，如風投、大藥企的高管、咨詢以及律師等等，包括全球前三的CRO公司Charles River Lab的CSO，這十幾位導師會專門為一家公司進行為期兩個月的專門培訓指導。
至于我回深圳創立了希格生科，做起了類器官疾病模型+AI模式研發癌癥創新靶向藥，實際上早在2018年底借著帶團隊的機會到深圳考察過。
2018年7月，我們帶領了30多支美東創業團隊來到中國的一二線城市進行巡回路演，當時我們在國內考察時，我們MIT-CHIEF全部cover了這三十多個團隊來中國的所有的費用（兩個星期所有的衣食住行）。
因為作為一個學生組織拿到經費是非常難的，所以需要我們的團隊成員很好的募資能力，包括是跟園區政府、跟投資人去交流，但我們做的比較好，直到現在，整個美東就只有這一個學生組織能做到這么大的規模。
這次巡回路演的城市中包括深圳，深圳的高效的政府效率以及對人才、企業落地優惠、以及生物醫藥產業園區的規劃、以及對生物醫藥產業重大公共服務平臺和核心技術攻關專項資助，都是極大的吸引力。后來我回到哈佛繼續做了兩年研究，等到技術路線和市場優勢都比較成熟，2020年底我正式回國創立了希格生科。
希格生科落在了河套國際生物醫藥產業園，這個園區內不少企業是我們的合作企業。我們與晶泰科技是樓上樓下，交流合作非常高效。晶泰設計合成化合物后立馬送到樓上，我們驗證藥效后也快速反饋給樓下，因此我們的首條管線從選定靶點到PCC（臨床前候選化合物）僅用了半年多。
現在我們在波士頓的朋友依然保持著像當年的比較頻繁的聚會習慣，這種密切的關系讓我們可以在創業路上互相幫助和合作。
《醫健AI掘金志》：為什么選了“類器官疾病模型+癌癥靶向藥”這個方向，有什么獨特之處？
張海生：怎么理解類器官呢？
類器官是一類基于干細胞在體外培養出的、具有真實組織結構和功能的微型組織或器官，可為新藥研發的體外試驗創造接近人體的環境。
與傳統2D細胞培養相比，類器官具有更穩定以及更接近人體基因組的特征，能對病程溯源，還原整個病變過程；與動物模型相比，類器官模型操作更簡單，也更適合于生物轉染和高通量篩選等，優勢更加明顯。
那么我們是怎么用好類器官做藥物研發？
首先，我們從疾病出發，通過研究疾病的發病機制和病理生理過程，尋找導致疾病發生的突變基因或蛋白質等分子。
其次，利用生物技術和計算機模擬等方法，建立疾病模型，重現疾病發生發展的過程，以便找到疾病的靶點。一旦找到疾病的靶點，就會基于這個靶點開發新藥。這個過程通常包括藥物設計、合成、藥效學研究、藥代動力學研究等多個環節。
最后，我們會使用獨有的類器官技術，進行多種藥物的藥效評估。這一環節是我們的重頭戲。因為新藥研發失敗率高的重要原因在于，藥企是用體外模型（多使用2D腫瘤細胞）、動物模型來做藥效評估，跟人體真實環境相差較大。而類器官技術可以看作“在體外建一個活的個性化模型”，不僅能夠更細致真實地模擬人體的反應，還能夠對病程溯源，還原整個病變過程。
總結起來，我們是從疾病出發，建立疾病發生發展的模型，找到疾病的靶點，然后基于這個靶點去開發新藥，最后再用類器官疾病模型做藥物篩選、效果評估。整個過程是嚴格按照疾病本身的特點和需求來設計的，將生物標志物貫穿于整個藥物研發的過程中。
另一個點，找好了技術路線，做什么藥呢？
我們的大方向是癌癥靶向藥，包含胃癌、卵巢癌、乳腺癌、聯合用藥、肝癌和肺癌、以及其他泛癌種。目前進展最快的是針對彌漫性胃癌的first-in-class創新靶向藥。
實際上，能在胃癌這一管線上進展順利，得益于我的博士導師，Adam Bass教授。我所在的哈佛大學Dana-Farber癌癥研究所屬于研究型醫院，除了基礎研究轉化，還有1100項在研的臨床實驗項目，可以說，這些美國學界的學術大牛們基本已經把大瘤種研究過了，要想再有所建樹恐怕很難。Bass教授選擇了胃癌，并愿意做我的聯合創始人后，自然就成了希格生科的第一項在研項目。
《醫健AI掘金志》：你是怎么說服Bass教授創業的？國外很多都是“導師+學生”的創業方式？
張海生：可能他是被我一再說服打動的。Bass的年齡只有40幾歲，非常年輕，希格生科是他第一個參與創立的公司。
在此之前，Bass的轉化項目更多是跟大型藥企合作，比如轉讓給BMS、諾華、默沙東等公司。在我們溝通時，他一開始猶豫是否應該重心是做科研，但后來主動成為公司的聯合創始人，并分擔早期的一些費用。
因為做學術研究，和做創業公司的要求是不同的：
在學術界，創新性是非常重要的，研究的想法越新奇，發表的論文就會越好。在創業公司中，創新與風險之間需要尋求平衡。
有些想法可能非常有創新性，但可能只是學術研究的水平，離落地還很遠；即便某些靶點非常有潛力，但也存在一些風險，比如開發周期長、成熟度不夠等；此外，推廣新的技術也有挑戰， 畢竟我們所從事的類器官疾病模擬和創新藥在是比較新的領域。
《醫健AI掘金志》：國內外對類器官疾病模型是怎么看的，認可這條技術方向嗎？
張海生：今年1月，《Science》期刊發文，FDA不再強制要求在藥物臨床試驗前進行動物試驗，給“類器官”行業帶來想象空間。
從2015年至今，基本上大型藥企都布局了類器官的疾病篩選平臺，或者直接投資/合作一些類器官行業公司。
近期羅氏的聲音比較大。今年5月，羅氏宣布成立人類生物學研究所（IHB），專注于推進類器官等人類模型系統領域的研究。2022年2月，羅氏聘請了類器官領域的先驅Hans Clevers，擔任羅氏藥物研究和早期開發負責人。這是Hans Clevers深耕學術界40多年后首次全職至工業界。據說，預計在未來四年內，IHB將發展到約250名科學家和生物工程師。
對于國內而言，也能夠感受到一些推動力量，例如一些類器官芯片公司的變多了，還經常舉辦一些國際性會議。
但是類器官疾病模型/平臺，當前還存在一些技術難點：
一致性：由于不同病人之間的器官結構和功能可能存在差異，因此從不同病人收集的器官標本在建立模型時，可能存在不一致性。即使是同一病人不同時間點收集的器官標本，也可能存在不一致性。最終會影響藥物篩選和藥效評價的準確性。
異質性：類器官疾病模型與真實器官之間的異質性也是一個技術難點。類器官模型通常只包含疾病的部分特征，無法完全模擬真實器官的所有結構和功能，影響了藥物篩選和評價的準確性。
穩定性：類器官模型在建立后可能會隨時間發生變化，特別是在長期培養過程中。這種不穩定性可能會影響藥效評價的準確性，因為藥物可能需要更長時間才能顯示出效果。
此外，類器官從基礎實驗室到產業界的研發仍處于比較早期的階段，體系的標準化等方面仍有改進空間。但正因為如此，我們和美國等其他公司在同一起跑線上。
目前為了解決技術上的問題，我們根據疾病的基因組學特征，建立了基因編輯的類器官模型，將其與動物的器官相結合。類器官畢竟不是真正意義上的人體器官，下一步還需要不斷從技術等各個方面突破，無限接近病人的真實反應。
《醫健AI掘金志》：你們的研發管線是怎么選擇的？
張海生：目前我們有三條藥物管線。都是我們根據疾病生物學的深刻洞見出發，建立疾病發生發展的模型，然后去發現靶點，從而開發相應靶點的靶向藥。這樣可以從根源上去避免同質化競爭。
我們不會追逐熱門的靶點，而是尋找適合該疾病發生發展的獨特靶點。而許多其他公司可能會選擇追逐熱門的靶點，或者驗證已經被其他公司驗證過的適應癥。
所以相比較而言，我們的模式可能面臨更高的早期研發風險，因為我們是在尋找新的、可能只有少數公司在做的靶點。但是一旦研發成功，就可能會擁有巨大的市場空間。
目前我們的重點工作是在某些方面的數據上有所突破，這樣就能夠證明，我們的平臺和技術都是值得關注和投入的。更重要的是，一旦一條管線成立后，意味著我們的平臺成了一個更廣泛的通用平臺。
《醫健AI掘金志》：不過，至今三輪天使輪累計近1.5億元融資，你們后續會對融資節奏做調整嗎？
張海生：最初我們主要關注創新藥的研發，并將此作為主要的融資邏輯。然而，在研發過程中，我們發現自己的平臺具有更加接近病人特征的一致性和高通量等優點，不僅可以用在自己的管線中，也可以提供給其他人使用。
此外，我們在與投資人接觸時，也更希望投資人關注公司的平臺和類器官模型的優越性，以及該公司未來的發展潛力。也就是說，我們和投資伙伴，都要從最初的只關注創新藥研發，轉變為同時關注新藥的價值以及賦能新藥研發的類器官平臺的優越性和未來的發展潛力。
長遠來看，希格生科的疾病模型平臺不僅服務于自身藥物管線，也積極賦能大藥企進行新藥研發，助力更多創新藥的誕生。不過這是一個循序漸進的過程，要在資本寒冬下活下去。
《醫健AI掘金志》：站在制藥角度去看資本寒冬，對你們和行業帶來了什么影響？
張海生：首先，資本寒冬對創業公司的融資和擴張造成了影響。
公司可能需要重新考慮他們的擴張策略，一些公司可能會推遲他們的管線進展，或者在招人方面更加謹慎。但是這也可能促使一些公司更加注重效率和成本控制
其次，市場環境的變化可能會影響候選人的價值。
在過去的幾年里，市場上有一些公司為招聘候選人開出了過高的薪酬，在當前資本寒冬的情況下，這種情況可能會有所緩解，公司會更加理性地評估候選人的價值和薪酬水平。但是，一些人可能會說感受到了市場環境變化的不利，因為過去他們可能會被一些公司高薪招入，但很快又被裁掉，會影響他們的薪資判斷。
第三，對于行業而言，因為資本寒冬可能會使得一些公司重新評估他們的策略和規劃，更加注重基本面和業務質量，因此可能會減少市場中的過度競爭和劣幣驅逐良幣的情況，為真正具有創新性和實力的公司提供更好的發展環境。
而且行業里CRO企業的費用也會降低，這也降低了我們的運營成本。
《醫健AI掘金志》：說完了融資規劃，后續公司在平臺上、管線上、團隊上、競爭優勢上，都有哪些規劃？
張海生：公司將類器官平臺作為一項重要的業務來發展，未來三年的目標是達到千萬水平。目前我們沒有將大模型轉化為工具嵌入到平臺中。因為平臺的數據量還不夠大，并且需要更有效的數據。我們正在探索自動化的方法，包括建立高通量平臺，以增加數據量和提高數據的有效性。
公司目前有兩條主要管線進展較快，其中第一條管線馬上進入臨床試驗階段，第二條管線正在進行臨床前研究，目標是在明年下半年能夠推進到IND申報。第三條管線我們也在持續推進。
團隊主要由研發人員組成，其中研發團隊占70-80%，此外還有與CDMO和CRO合作的中高層管理人員。
至于競爭是長期存在的，但不是我們主要的關注點，因為類器官行業還處于早期階段，需要大家一起推動整個行業的繁榮和發展。我們更關注如何建立良好的平臺和服務，提高藥物的研發效率和成功率，而不是單純地與競爭對手競爭。
而且我們認為公開技術和合作是推動行業發展的重要手段，只有整個行業起飛，才能有真正的領導者出現。
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