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在CASP比賽創建者John Moult教授看來，這一比賽從來不是閉門造車，或是學術界的圈地自嗨。
2018年，在第13屆CASP比賽中，一個頂著谷歌子公司帽子的參賽選手亮相，其AlphaFold系統以最高的預測準確率擊敗其他參賽隊伍。
2020年，在第14屆CASP比賽中，這一公司再次卷入競技場，憑借AlphaFold二代系統以絕對的優勢大獲全勝，并在次年將技術成果全部發表于《Nature》和《Science》等頂級期刊。
這便是如今的AI殿堂級公司--DeepMind。
從那以后，人們首次將“人工智能”和“蛋白質結構預測”兩個毫不相關的領域聯系在一起。而DeepMind背后的谷歌，也憑借CASP大賽織造了一張夢寐以求的醫療商業藍圖。
從業內人士的角度，這或許是意料之中。正如John Moult教授創立CASP比賽的初心，便是希望以此推動計算生物學研究，加速理解細胞構建原理和推進藥物發現，最終惠及全人類。
顯然，DeepMind已經蹚出了一條可參照的發展路徑。
不久前，CASP 15落下帷幕，盡管本屆比賽中未見DeepMind身影，但諸多華人團隊參賽熱情高漲，在蛋白質單體/多體結構預測、蛋白質-蛋白質復合體結構預測、RNA結構預測、蛋白質-小分子配體復合物結構預測等多賽道上奪得桂冠。
不少參賽選手直言，“這是‘后AlphaFold2時代’的首屆大型同臺競技，所有選手都獲得了業內前所未有的關注。”
在AlphaFold2的沖擊之下，蛋白質結構預測是否還能為人們帶來新的驚喜？
本屆首次新增蛋白質-小分子復合體預測和RNA結構預測兩大賽道，是否意味著蛋白質結構預測不再穩占“C位”？
RNA結構預測領域是否會出現如AlphaFold2一般引發革命的技術工具？
從基礎研究到應用研究，人們不斷討論著在CASP 15背后行業發展的諸多可能。
近日，由雷峰網GAIR Live&《醫健AI掘金志》舉辦的《生物計算“奧賽”冠軍團隊論道：當生命科學遇上史詩級AI，何去何從？》線上圓桌論壇落幕。
本次論壇邀請了多位在CASP 15中取得出色成績的參賽者，由上海智峪生科CEO王晟擔任主持，江蘇理工學院生物信息與醫藥工程研究所教授常珊、密歇根大學計算醫學和生物信息學系博士后研究員鄭偉、浙江工業大學信息工程學院教授張貴軍、上海智峪生科技CTO熊鵬參與討論。
在上篇中，幾位嘉賓共同分享了在CASP 15中的參賽經歷，以及在AlphaFold2沖擊下，蛋白質結構預測賽道該何去何從。
在下篇中，將聚焦本屆兩大新增賽道：蛋白質-小分子復合體預測和RNA結構預測在應用層面的潛力，探討當下火熱的AIGC技術在AI生命科學領域的可能性。
“全球人工智能與機器人大會”（GAIR）始于2016年雷峰網(公眾號：雷峰網)與中國計算機學會（CCF）合作創立的CCF-GAIR大會，旨在打造人工智能浪潮下，連接學術界、產業界、投資界的新平臺，而雷峰網“連接三界”的全新定位也在此大會上得以確立。
經過幾年發展，GAIR大會已成為行業標桿，是目前為止粵港澳大灣區人工智能領域規模最大、規格最高、跨界最廣的學術、工業和投資領域盛會。
GAIR Live作為雷峰網旗下視頻直播品牌，旨在輸出新鮮、深度、原創的大咖訪談與對話內容，打造輻射產、學、研、投的特色線上平臺。
以下是主題論壇的現場內容，雷峰網《醫健AI掘金志》做了不改變原意的編輯和整理：
王晟：你們對CASP 15競賽有哪些印象深刻的事情？
常珊：我剛剛看到比賽結果的時候很驚訝，雖然知道參加比賽的華人組織很多，但沒有想到前幾個名次都被華人包攬，這讓我印象深刻。
其次就是AlphaFold2在比賽中的應用非常廣泛，往年我們參加多聚體競賽時，通常會遇到一些困難的target，大家完成度不是特別好。
但這次比賽中感覺大家的完成度都非常好，一些困難的題目今年大家也能夠完整地提交，很大程度提高了大家參與比賽的積極性。
還有我們自己的賽道，ligand。我印象特別深刻的是有一個target，H1114target，剛出來的時候我也被嚇了一跳，因為它有56個配體。
我看到這個題目的時候其實是想放棄的，覺得組委會把這個題目設計的太難了，配體這么復雜的情況下，原本的程序就沒辦法使用了，只能自己重新寫很多代碼來實現target的計算。
但是想到這道題目對我們來說很難，對別人來說也很難，就堅持把題目做完了，一直到凌晨才提交完畢。
最后的評估結果有點遺憾，這道題目雖然有56個配體，完成的過程非常辛苦，但是和其他只有一個配體的題目所占的權重是一樣的，所以在評分的時候我們并不占優勢。
張貴軍：對CASP 15來說，我們其實還算是新手，之前沒有參加過CASP比賽。
首先從CASP的發展史來看，AI在蛋白質結構預測方面有著非常大的推動力，從CASP 12萌芽，CASP 13發展，CASP 14突破，CASP 15發展得更加成熟。
近年來在醫藥領域已經有一些企業取得了比較大的成功，比如在新冠疫情的應對上。國內的高校、研究機構、企業等等，都已經開始進入這一領域，速度之快、廣度之大都非常令人驚訝。
從技術的角度來看，我覺得鄭偉博士、楊建益老師會更有發言權。
就我們的感受而言，在這次的比賽中，單體、多聚體、復合物這三個賽道目前還是在AlphaFold2的基礎上進行，尤其是MSA上的處理。
這些MSA信息的獲取實際上是這一屆比賽中單體復合物結構提升的關鍵環節，當然，這也取決于現在的AI模型的發展。
AI模型現在發展的也很快，殘差網絡、注意力機制、自然語言模型等等，都很好地理解了序列與結構之間的關系。
生命系統以及任何一個生命活動，都是通過生命的語言進行，氨基酸、蛋白質、單體復合物等等類似于人類語言中的字母、單詞、句子，先進的AI技術能夠很好地捕獲到這些信息。
在CASP 12中，一些模型的精度比較低，當時的長度基本上都在100以內，能量模型、構象搜索過程等問題都是我們的障礙。
近年來AI技術在在蛋白質結構預測方面的應用在不斷加快，尤其是MSA、AlphaFold2等等。
今年我們參加的是模型的質量評估賽道，比賽的過程中我們的感受是，在目前的方法上增加一些獨特的特征，然后通過網絡模型去學習這些特征，就能夠以比較小的算力和代價取得較大幅度的性能提升。
王晟：對于來自學術界的團隊來說，和工業界一個很大的差別就是能夠使用的資源的量，Google、Facebook等企業可以用幾千塊甚至上萬塊的GPU來訓練模型。
但來自學術界的參賽團隊掌握的資源遠遠不及那些大公司，要在同一個賽場上和他們進行競爭，就要更好地利用小算力、小模型取得大的進展，這是一個非常好的啟發。
鄭偉：我覺得這次CASP 15很有趣的一個現象是參賽的隊伍變得特別多，說明這個領域開始越來越多地受到學界和工業界的關注。
這次CASP 15蛋白質單體結構預測賽道的參賽團隊和CASP 14基本持平，蛋白質-蛋白質復合體結構預測賽道參賽團隊增加了75%左右，上次只有不到50個隊參加，這次有90個隊伍左右。有很多隊伍開始關注蛋白質復合體預測這一問題。
這次比賽還開設了兩個新的賽道，一個是RNA結構預測，另一個是蛋白質-小分子配體復合物結構預測。這兩個賽道雖然是第一次開設，每個賽道也有超過30個團隊參加。
今年的CASP競賽整體看起來變得越來越繁榮了，同時競爭也變得越來越激烈。
另外，我認為今年CASP競賽中放出的target的難度以及fold的結構種類，相比往屆有了很大的提高。
比如target H1137，是由9個不同的蛋白組成的一個超級復雜的復合體，這樣復雜的復合體在CASP競賽中應該是首次出現。
在以往的競賽中，受實驗手段限制，這樣的復雜結構很難解析出來。但在AlphaFold2等深度學習的預測模型幫助下，這次的比賽中能夠完成一些比較復雜的復合體。
而RNA和小分子賽道的加入，使CASP比賽能夠越來越全面地展示計算生物學的發展水平。整體來看，CASP比賽變得越來越有趣了。
熊鵬：這次比賽中印象最深的事情是竟然有RNA賽道。RNA結構預測在以前相對小眾，關注度遠遠弱于蛋白質結構預測。
RNA結構預測并不是從今年才開始比賽，早在2010年左右歐洲就組織了“RNA-Puzzles”的比賽，已經舉辦了六七屆，十二年的時間里才積累了39個target。
對于RNA來說，每年新解析的RNA只有幾百個，其中大部分都是核糖體RNA或是附庸于蛋白質的小RNA片段，不適合做一個獨立的fold，因此在CASP這種集中的競賽上，可以作為題目來呈現的新增RNA非常少。
競賽的組織者也非常有誠意，一共收集了12個target，這是非常不容易的，我們直到比賽之前都不確定會不會有RNA題目，看到組織方給出的12個題目非常欣慰，RNA結構預測的問題會通過這個平臺被越來越多的人知道，吸引越來越多的人參與進來，這對RNA學科的發展也非常有幫助。
王晟：今年，你們在大賽上都取得了比較理想的成績，能否總結一下在各個參賽項目上的優劣得失？
常珊：我們今年參加了兩個賽道，一個是多聚體的賽道；另一個是ligand的賽道。這兩個賽道一起參加確實特別吃力，往年比賽的時候我只參加多聚體就已經很吃力了，今年又增加了一個賽道，覺得更吃力。
在比賽成果上，我們在ligand賽道的成績比較好，是第一名。當時我們對每個target都進行了預測，每個target的配體數量不同，我們幾乎都能夠準確預測到結合部位，即RMSD小于5埃。并且，有很多target我們團隊預測的準確度都達到RMSD小于2埃。
有一些target特別難，我們只有部分ligand預測的比較準，但每一個target都能取的比較好的結果。這是我比較欣慰的地方。
在賽后的總結中，我發現有很多做得不夠好的地方，比如比賽過程中在時間分配上發生了很大的失誤，我們團隊人比較少，只有兩個老師和一個碩士生，三個人同時參加兩個賽道很難兼顧。
按照組委會的評分方式來看，比較容易的target一定要做的精度特別好才能拿到分數。
很遺憾，為了完成比較難的target，這部分容易的target我們認為結果是對的就提交了，沒有去精雕細琢，導致沒有拿到分數，這也是我們最終排名比較落后的原因。
參加比賽的人數少既是我們的缺點，同時也是優點，我們的溝通效率會更高，在討論問題的時候三個人碰個頭就能定下來要怎么做。
下次再參加比賽，我覺得要么把任務分解一下，多讓幾個學生參與進來，要么就選擇一個更側重的賽道參加，避免精力不足。
王晟：在這種評分體制下，簡單題目上大家的差距不會太大，但是難題一旦搞定，一道題的差距差不多抵得上5到10個簡單題目。
所以我的打法是簡單題目不要丟太多分，和大家差不多就行，重點去搞定難題。
張貴軍：剛剛常珊老師提到的問題我們組也同樣存在，今年是我們課題組第一次參加CASP比賽，還是新手，為了準備CASP 15提前半年在CAMEO上做了很多測試，我們參賽成員包括幾個博士、碩士研究生。
通過本屆參賽經驗，從下一屆開始我們需要更好的組織。
在CASP 15競賽中，我們參加的賽道比較多，除了RNA和配體之外，其他的賽道基本上都參加了。
準確性評估的EMA實際上也是一個新的賽道，只是不像RNA、配體一樣顯著，這個賽道的評測主要是用三個詞表，一個是QScore，一個是Score，一個是pLDDT。
QScore來自于Complex，也就是復合物領域中的一個評測指標，側重于衡量interface的docking的分數。而Score主要衡量整個蛋白質復合物結構的精度。
pLDDT側重的是殘基級的精度。在CASP15中，我們組在pLDDT指標上領先幅度很大，這主要是得益于新的超快形狀設別（USA）特征，采用了CASP 14以來的最新網絡，自己也生成了一批訓練數據，從而捕獲殘基集的誤差。
殘基級誤差在藥物研發中非常重要，因為它可以用來實現refinement過程，從而獲得高精度的結構模型。
在Score方面，我們的指標沒有排在前面，這也是剛剛提到的問題，算力。在CASP15競賽期間，信息工程學院、學科給了我們很多算力支持，學院計算中心三分之二的算力都是我們在使用。
即使是這樣，我們完整的AI模型也是在CASP 15結束之后才真正訓練完成。我們現在也在積極復盤，查漏補缺。
pLDDT，包括 QScore我們也進行了分析，如果要提升精度，就要考慮接口處殘基的數量、殘基的互作，結合pLDDT指標，以及我們單序列平均pLDDT，復合物平均pLDDT這些特征都要考慮。
在單域、多域和復合物上面，我們的表現一般，在這里也恭喜鄭偉博士和楊建益老師，做的非常棒。
一個最主要的原因就是AlphaFold2，MSA非常關鍵，而且需要大量的算力來做預訓練模型，我們沒有關注這方面。我們考慮的是設計蛋白質結構模式的辨識方法，通過盲測去驗證想法的性能，確認它到是不是源于現有的PDB數據庫的設想。
這也是一個非常久遠的命題，但我認為隨著共進化技術的發展，模板建模方法還會峰回路轉，受到更多關注。考慮到現有算力、算法設想，我們對MSA沒有做任何改動。從CASP 15來看，這兩點非常重要，也是我們未來努力的方向。
王晟：張貴軍老師提到一個非常重要的點：MSA的quality。
我在2020年CASP 14的比賽上的一次國際報告中，介紹當年我們TFold方法的Pros and cons時，我也講了和張貴軍老師類似的觀點，就是MSA對于整個大分子，包括蛋白和RNA等的結構預測的重要性非常關鍵。
我們當時還做了很多的實驗，用一個非常淺的MSA或是用包含了更多進化的序列跑相同的算法，其質量是完全不同的。
不僅如此，如果用一個相同的算法搜相同的數據庫，但是使用不同的參數、不同的迭代次數、不同的e-value、不同的Z-score搜索MSA，它的質量都會很不一樣。
這是一個非常有意思的問題，我們還要對它進行本質上的探索。
鄭偉：剛才王晟師兄和張貴軍老師都提到了MSA的重要性。就我們課題組而言，在MSA領域也做了幾年的工作，總結了一些數據和算法，也開發了一些工具專門做MSA。
比如我們的DeepMSA算法以及最新的DeepMSA 2，這些算法采用了常規的基因組和宏基因組，用不同的工具來組合構建MSA。
我們認為MSA確實很重要，它不僅對結構預測這個問題很重要，放眼整個生物信息學領域，很多基礎的預測問題，比如早些年的功能預測、位點預測等，很多的時候都要依賴PSSM，而PSSM則依賴于MSA的效果。
我個人認為MSA是整個生物信息學的基礎，只要MSA做好了，無論是對結構預測，還是對生物信息學里的其他基礎問題，都有很大幫助。
對于單體預測上一些較困難的蛋白，其同源序列的數目不夠多導致了預測難度比較大。如果給 AlphaFold2兩個target，其中一個MSA序列較少，另一個MSA序列較多，一般來說MSA序列較少的target結果會更差，MSA的質量很大程度上會影響target的難度。
今年CASP 15的assessor還專門提供了一張清單，上面整理了一些Top group成功的標簽，其中MSA在Top5的group中都出現了，我覺得在未來MSA也會越來越引起大家的重視。
今年我們課題組算是第一次參加蛋白質復合體的賽道，得益于此前在單體上的算法積累和MSA的積累，雖然是第一次參加但是也取得了比較理想的成績，MSA可以說是我們今年在比賽中獲得成功的重要因素之一。
CASP比賽對我而不僅僅是一個比賽，同時也是一個比較好的學習機會。因為CASP比賽的時間比較集中，有三四個月的時間可以全身心地投入到比賽中。
平時做蛋白質預測、做的都是針對general蛋白的算法，可能關注不到某個蛋白的特性或生物學背景，但是在比賽中每做一個 target都會去研究這些，在比賽中能學到很多不同target蛋白生物學方面的新知識。
剛才很多老師提到課題組參賽的人數比較少，我今年的體會也比較深，因為實驗室調整，我們今年不是以實驗室整體去參賽，而是以個人的名義代表實驗室參賽。
整個CASP 15期間，無論是前期的算法開發，還是比賽期間服務器、算法運行，都是我一個人在負責，服務器出現各種問題都需要我去和管理員溝通。
我在比賽期間睡覺時間非常少，一天最多只有六個小時的睡眠，每工作四小時就睡兩小時這樣輪轉。如果人力有限的話，一個人參加多個賽道是非常耗費時間和精力的事情，對體力的要求也比較高。
另一個體會比較深的是，大家一直在提的算力局限性，學界的算力肯定不比工業界，這對比賽的影響還是很大的。
我們今年顯卡個數也是比較有限，只有二三十張，所以參賽之前的很多想法，由于算力的局限都沒有來得及去實現，比賽過程中很多工作都是一邊摸索著一邊做的，這是很大的遺憾。
將來如果有機會得到更多的算力，我想不僅是我，還有各位老師也會去嘗試更多優秀的想法。
王晟：關于算力的問題，我們也在公司內部進行過一些探索的，考慮是不是所有的target都要堆算力去做，如果遇到某些搜不出同源模板的，或者根本就不存在相似fold的結構，這個結構或許是蛋白，或許是RNA，是不是堆更多的算力，或者訓練一個更復雜的AI模型就能搞定？或者有沒有別的方法來搞定這些target？
熊鵬：這次RNA比賽一共12個題目，分成三組，一組是天然的RNA序列，一組是人工設計的RNA序列，一組是蛋白質和RNA的復合物。我們最大的收獲來自于人工設計的那一組RNA，一共有4個題目。
首先，相比其他的小組，我們在這四個題目上積累了很大的優勢，使用我們自己的方法來預測這種人工設計的RNA，精度會遠遠高于其他的組。
以前的RNA設計并沒有進入公眾的視野，大家聽得比較多的是蛋白質設計，比如David Baker組，他們開發了Rosetta工具，得到了很多蛋白質設計的成功案例。這次比賽中，來自斯坦福的實驗室通過自己的方法人工設計出了一些RNA。
我們也是通過這次比賽來解開這些題目，研究這些RNA的來源，怎么被設計出來，從而摸索出了一套RNA設計的策略。對我自己來說打開了一扇新的大門，學到了很多新的東西。
比較遺憾的是第三組題目，蛋白質和RNA的復合物。這個方向一直都是我過去非常感興趣的方向，我也一直想將蛋白質和RNA這兩個領域統一起來，做統一的結構預測，以及統一復合物設計。
但很遺憾的是，這項工作的工作量比較大，構想也太過龐大，目前為止還沒有完成。
我們原本打算在比賽中迅速開發出一個簡易的版本，去實現那兩個target的預測，但是發現沒那么容易，匆忙的一兩個、一兩周或者一個月的時間，確實不足以開發出一套可行的程序，最終那兩個target做得也比較差。
這個問題也并不是我們一個組的問題，對所有的組來說，蛋白質和RNA的復合物預測的都不是很好，這也是整個領域目前面臨的難題。
但這個方向特別重要，因為生物體內很多功能的RNA分子或者蛋白質分子都是通過蛋白和核酸的相互作用來實現功能的。
比如基因編輯或者基因調控，涉及到的核心問題就是RNA和蛋白質的相互作用，這些問題目前都還沒有解決。
未來還需要各位做蛋白質研究和做RNA研究的人一起協作，共同解決這些問題。
另外，前面幾位老師都提到MSA，它對于蛋白質的結構預測至關重要，也是我們實現從過去的基于同源建模的方法到基于evolutionary coupling共進化的方法這一突破的核心角色。
MSA在RNA的結構預測中也受到了廣泛的關注，但它究竟能起多大作用目前在學術圈內還有著較大的爭議。
有人認為MSA對RNA結構預測的影響像在蛋白質結構預測中一樣大，我們現在做得不好是因為MSA構建的還不夠好，只要我們構建出更加優質的MSA，就能夠提供更多的contact information或是orientation的information。
另外一派認為在RNA結構預測中的的MSA，可能只對二級結構預測或base pair的預測有幫助。對于其他的相互作用，MSA提供不了任何信息。
現在學術圈還沒有達成共識，不同人的看法也不一樣，大家在各自的想法上進行了嘗試，目前還沒有定論。
RNA結構預測問題跟蛋白質還是不一樣的，很多未知的東西還需要大家以后去解決。
王晟：CASP15比賽新增了兩個重要賽道，蛋白質-小分子的復合物預測以及RNA結構預測。在RNA結構預測方面，哪些方向能因此受益而加速突破？RNA結構預測的研究能夠怎樣推動RNA相關療法、合成生物學的發展？類似AlphaFold2引爆蛋白質單體結構預測的革命，能否燃燒到RNA領域？
常珊：雖然我沒有參加，但是我原來在密蘇里大學時，我的博士后導師鄒曉琴和陳世杰老師是夫妻，他們兩人的學生之間經常交流，所以我也了解了一些相關技術。
我們在江蘇理工學院生物信息與醫藥工程研究所的團隊里，剛好有一個成員是陳世杰老師的博士后，他的博士、博士后期間都是在陳老師的實驗室，加入我們團隊后主要負責RNA的結構預測。
他是物理學的背景，跟熊博士是一樣的，所以他采用的也是物理模型--先構建二級結構，再考慮怎么把三級結構預測得更準確一些。
我認為AI在RNA結構領域的能力，還沒有比肩AlphaFold2，在這個領域內，物理模型還是一個主流模型。
從這次比賽的情況來看，RNA結構預測的精度和蛋白質結構預測的精度相比，差距還比較大。為什么？
首先，RNA結構預測精度太低，拉低RNA-ligand預測結果。
我們參加ligand的賽道時，有幾個受體不是蛋白質而是RNA結構，我們當時并不預測RNA的結構，就用組委會公開的其他小組預測的結構做了ligand相互作用的預測。
從最終看公布的結果來看，RNA的結構預測偏差實在太大了，這也導致了我們ligand預測的失敗。
我們是受到了RNA結構預測不準確的牽連，受體都不準確的話，配體怎么可能會準確？
我認為，未來做RNA結構預測的人要和做蛋白質結構預測的人密切合作，才能把ligand做得更好。
不論是蛋白質還是RNA的結構預測做的不好，都會影響ligand相互作用的預測。
其次，我們也做了蛋白質和RNA相互作用的預測，在比賽結果中，其中一個target我們組排在前面，我非常意外，因為當時我們自己沒有做RNA結構預測，直接將其他組的RNA結構預測的結果和蛋白做了相互作用。
雖然排名靠前，但誤差也20埃左右，屬于五十步笑百步。只是大家在這一項上的誤差都非常大，我們錯的稍微少一點點，就被排到了前面。
RNA結構預測的領域迫切地需要引入其他技術，否則其精度暫時會落后于蛋白質結構預測。
王晟：CASP15之所以推出了RNA結構預測賽道，也就是借比賽，進一步提高大家對RNA結構預測的關注，提高RNA預測精度，推動整個領域的落地，即RNA療法以及合成生物學。
常珊教授講的這兩點非常有意思。
第一點是RNA和小分子。目前常見的RNA藥物，小RNA、寡RNA、RNA疫苗等等，基本都是利用其線性作用的特性，而不是利用其空間結構。
但真實場景下的RNA，都是通過其復雜、動態的結構發揮重要功能的，如果我們能夠準確地捕獲它的復雜動態結構，理論上就可以像蛋白質-小分子藥物一樣，設計出專門針對RNA小分子的藥物，從而target巨頭調控作用的RNA，不論是在疾病治療還是其他領域，都有著非常重要的作用。
第二點，RNA-蛋白質的相互作用預測，對于合成生物學至關重要。
比如如何構造調控網絡、如何理解RNA和蛋白之間的作用機制、能否設計更好的結構，讓蛋白質表達得更多、如何調控transfer factor，設計出能夠與RNA特異序列結合的蛋白質(RNA-binding proteins)，以及構建出優越的底盤細胞（底盤細胞的選擇和優化，是合成生物學鏈條上的核心步驟）。
張貴軍：剛才熊鵬博士的發言我非常認同。
雖然蛋白質結構預測目前已經達到比較可觀的精度，但我們還要考慮其動態性。
在生物體內，蛋白并非靜止狀態，而是時刻通過PPI相互作用，通過一致的原動力：電磁力導致最終形態發生變化，最終實現信號傳導。
多態性是RNA和蛋白質同樣面臨的問題，蛋白在多態性方面的研究可能有助于提高RNA結構預測精度。
此外，目前RNA的數據不及蛋白質的數據全面。在蛋白質結構預測的數據庫中，如今已經存在大量結構，且許多結構已經被證實是完備的。
在這種情況下，通過物理化學建模方法超越AI是有可能的。將來隨著數據的增加或是新技術的突破，RNA結構預測也將會有所提升。
如同蛋白質結構預測的發展歷程一樣，在最初的CASP競賽中，大家也曾質疑過是否能通過計算機來模擬蛋白質結構，這一點近年來已經得到證實，我相信未來RNA也可以達到這個水平。
我個人感覺RNA和蛋白質的相互作用非常重要，長期以來大家很關注基因組研究，一直被忽略的RNA為什么突然受到這么多關注？之前在技術上當然有一定難度。
然而，從藥物研發的角度來講，RNA起到的是橋梁的作用，同時又具有多態性，目前的藥物靶標大部分還是蛋白靶標，未來RNA藥物會是一片藍海，有著廣闊的落地場景。
鄭偉：我沒有參加RNA的賽道，對RNA研究也不是特別多，在這方面肯定沒有熊鵬師兄這么有權威性，我談一些簡單的看法。
張貴軍老師剛才談到的蛋白質結構或者RNA結構所具備的多態性，或者我們可以叫變構，在CASP 15之前，組委會準備設置一個蛋白質變構賽道，但是比賽中并沒有出現target，相當于這個賽道被取消了。
在CASP 15結束后，組委會成立了一個單獨的蛋白質變構討論組，對這個方向的討論更多了，不知明年是否會單獨設置相關賽道。
這也意味著，無論是蛋白質變構還是更遙遠RNA變構，都是未來潛在的研究方向。
我記得貴軍老師和西湖大學李子清老師，最近發了一篇蛋白質變構文章（Multiple conformational states assembly of multidomain proteins using evolutionary algorithm based on structural analogues and sequential homologues）。
總體而言，變構方面的研究太少，希望CASP16之后會有很大的變化。
此外，張貴軍老師提到的RNA對制藥領域或相關療法的影響，我個人認為都非常對。以往的藥物靶點大部分都是蛋白質靶點，但實際上RNA會成為一個比較好的潛在靶點，通過阻斷RNA表達或阻斷RNA與蛋白質形成復合物，從而阻斷蛋白質形成功能，其療效或許會更好。
未來研究RNA成為小分子靶點，在醫藥領域的落地也許會有比較好的發展。
剛才王晟博士提到一個問題，AlphaFold2預測蛋白精度比較高，RNA領域是否也會出現類似的機器學習算法，在未來引發RNA結構預測的革命？
我認為短時間內可能不太容易出現一個純深度學習、全自動、不依賴任何人工參與，同時能夠達到AlphaFold2相同精度的算法。
AlphaFold2能夠成為一個很成功的深度學習框架，其中一個關鍵因素是具備大量的實驗結構支撐其深度學習的訓練。
AlphaFold2使用的PDB數據庫已經建立了50多年，其中積累了數十萬個實驗解析的蛋白質結構，這樣大規模的蛋白質數據能夠為深度學習提供比較好的訓練基礎。
但PDB數據庫中已經解析出來的非冗余的RNA結構只有數千規模，在沒有大規模數據支撐的前提下，想要開發一個全依賴于深度學習框架的RNA結構預測算法，短時間內很難達到AlphaFold2的水平。
當然，這并不影響大家對深度學習框架的探索，比如一些課題組開發了基于距離約束的算法，還有課題組在嘗試RNA的端到端的學習。
王晟：我補充一點。鄭偉博士剛才講到的幾點，都是參考AlphaFold2框架做RNA結構預測。
智峪生科這次有一支參賽隊伍就是采用了AlphaFold2的框架來做RNA三維結構的預測，叫做AIchemy-RNA。
從結果來看，雖然取得了AI方法中的第一名，但和物理的方法相比確實還是要差一些，原因正如剛剛鄭博士所講，主要在于數據量的問題，這是一個很大的約束條件。
其次，之前熊博士也講到，對RNA的結構預測來說，MSA的影響是否像在蛋白質結構預測中一樣強還是未知數。
第三，AlphaFold2的成功不僅僅在于其端對端的架構，而是將所有人類已知的序列信息利用起來了，使用了類似半監督學習的框架。
在這次比賽中，我們也把RNA的序列以及通過實驗測得的二級結構等信息加入到模型之中。
從結果來看，雖然比不上物理的方法，但是在這次采取AI方法的參賽隊伍中表現還是非常不錯的。我們做的更好的是熊鵬老師的物理方法。
未來我們非常期待把AI的方法和物理的方法結合起來，取得更好的成績。
熊鵬：首先說明一點，雖然我們這一組的方法在CASP 15的RNA組中獲得了第一名，但是它的絕對精度并不高。
比如前面我們提到的兩個RNA和蛋白質的復合物的結構，我們的誤差在20埃左右，拓撲都是錯的。
我們預測得比較好的target，比如人工設計的RNA，或者是幾個天然的risen，精度在5埃、6埃左右，相對于蛋白質的結構預測精度還有很大的一段距離，而距離應用就更遠了。
如果要實現RNA結構計算相關的應用，精度最好控制在兩三埃左右，不論是對小分子設計還是對RNA的功能設計，都會有比較大的幫助。
所以，現階段的水平離具體的應用依然有一定差距。
如果要從根本上去解決RNA預測精度的問題，還是需要神經網絡直接學習RNA折疊的驅動力，也就是使用神經網絡方法去訓練一個精度更高的立場，但我自己并沒有做太多的嘗試，各位做神經網絡的專家可以往這個方面嘗試一下。
如果RNA的精度能夠達到跟蛋白質預測差不多的水平，它應用方向到底哪里？在生物醫藥方面的應用主要在三個領域。
首先是大家關心最多的就是mRNA的優化或設計，這涉及到蛋白質的密碼子優化的問題，以及mRNA穩定性的問題，這與RNA的結構在溶液中的狀態也有很大關系。
當然，這個問題通過非結構的方法也許能夠獲得一些信息，但是有結構之后，能夠對RNA的折疊判斷更加準確，這對于mRNA的優化將會有非常大幫助。
第二個方向是針對RNA的target，或是針對RNA的小分子藥物設計。在做藥物的過程中，部分靶點很難找到小分子結合口袋，即不可成藥靶點。
對于這些靶點來說，如果不直接抑制其蛋白質，而是去抑制控制蛋白質表達的Non-coding區，則為藥物開發提供了新的思路。
這個方向依賴于兩件事，第一是控制蛋白質基因表達，預測其準確的三級結構，第二是解決RNA和小分子的相互作用問題，針對特定的Non-coding區設計特定的小分子。這個方向國內有很多老師都在做嘗試。
第三個方向是以RNA本身作為藥物進入人體內發揮功能。目前的置放藥物主要還是通過基因匹配抑制相關的基因表達。或是RNA本身作為功能分子實現基因調控、基因剪切等。比如設計特定的RNA切割特定位點，作為基因治療的藥物使用。
據我了解，有些組在嘗試開發純RNA的分子做基因編輯。目前基因編輯主要還是通過CAS蛋白體系，即蛋白質復合物+guide RNA，編輯特定的序列。如果我們直接設計一個純RNA的分子，識別特定的位點，執行精編輯的功能，在理論上也是可行的。
總結一下這三個方向，第一是通過計算的方法優化mRNA的蛋白表達，優化其穩定性；第二是針對RNA target的藥物設計；第三是將RNA本身作為新型藥物。
雷峰網《醫健AI掘金志》將于近日推出《GAIR Live | CASP 15冠軍大論道：結構預測的下一個里程碑，將在何處？|（下篇）》，聚焦本屆兩大新增賽道：蛋白質-小分子復合體預測和RNA結構預測在應用層面的潛力，探討當下火熱的AIGC技術在AI生命科學領域的可能性，歡迎各位讀者朋友關注。
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