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| 本文作者： 劉海濤 | 2021-06-18 14:18 |
十一年前，張小龍找來(lái)10個(gè)開發(fā)員，在一間封閉開發(fā)的辦公室（被稱為“小黑屋”），開始沒日沒夜的開發(fā)微信；那一年，新浪成為了極少數(shù)主營(yíng)業(yè)務(wù)轉(zhuǎn)型成功的互聯(lián)網(wǎng)企業(yè)，新浪微博用戶基礎(chǔ)在一年時(shí)間就擴(kuò)大了25倍之多。
從今天的成效來(lái)看，微信、新浪微博、小米、美團(tuán)、陌陌等所有勇于選擇的創(chuàng)業(yè)者，在那一年都抓了最好的時(shí)代，收獲了自己的成功。
如今，同樣的故事或許正在生物制藥行業(yè)上演。
近期，雷鋒網(wǎng)《醫(yī)健AI掘金志》以“AI制藥·下一個(gè)現(xiàn)象級(jí)賽道”為主題，邀請(qǐng)了百圖生科、劑泰醫(yī)藥(METiS)、未知君、望石智慧、英矽智能、星藥科技等六家先鋒企業(yè)，進(jìn)行了一場(chǎng)線上云峰會(huì)分享。
此前，我們陸續(xù)推出五位嘉賓的演講精編：《百圖生科科學(xué)顧問(wèn)高欣》；《未知君首席生信科學(xué)家胡函》；《望石智慧高級(jí)算法專家周文彪》；《英矽智能首席科學(xué)官任峰》；《星藥科技CEO李成濤》，感興趣的讀者可以拓展閱讀。
我們希望，通過(guò)見證這些最勇敢的創(chuàng)業(yè)者，能夠見證一個(gè)新賽道的崛起與未來(lái)。
作為該系列的最后一篇演講內(nèi)容，劑泰醫(yī)藥CEO賴才達(dá)圍繞新藥制劑開發(fā)談了很多自己的心得體會(huì)。
METiS 劑泰醫(yī)藥由AI藥物晶型研發(fā)公司晶泰科技孵化而來(lái)，公司繼承了晶泰科技的 AI 實(shí)力，并選擇聚焦于藥物遞送、制劑研發(fā)賽道，是全球首家以 AI 驅(qū)動(dòng)的藥物制劑開發(fā)初創(chuàng)公司。
其可以為生物制藥公司提供制劑開發(fā)和優(yōu)化服務(wù)，同時(shí)也會(huì)基于其專有的高通量 AI 制劑平臺(tái)搭建制劑新藥管線等。
他表示，現(xiàn)在越來(lái)越多新藥分子面臨制劑開發(fā)困難。
首先90%小分子本身就面臨藥物動(dòng)力學(xué)問(wèn)題，例如通透性差、溶解度差等現(xiàn)象，這都對(duì)最后成藥性造成極大影響。
其次就是新型態(tài)藥物(New Modalities)，例如核酸藥物的靶向遞送，這更加考驗(yàn)材料和制劑優(yōu)化方式。
開發(fā)者希望知道大分子結(jié)構(gòu)和不同輔料、納米材料如何交互作用，在不同生理微環(huán)境下條件，有什么樣物理和動(dòng)力學(xué)性質(zhì)差異。
但迄今為止，基本沒有一個(gè)特別好的算法可以連接，微觀尺度分子及制劑交互作用和宏觀尺度藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。
傳統(tǒng)的制劑開發(fā)手段，更像是手藝活，非常仰賴專家經(jīng)驗(yàn)法則，專家依據(jù)分子預(yù)測(cè)其性質(zhì)，做簡(jiǎn)單試錯(cuò)，能夠搜尋空間非常有限。
所以更需要AI來(lái)驅(qū)動(dòng)新藥制劑開發(fā)，幫助了解藥物遞送本質(zhì)以及原理和性質(zhì)，進(jìn)一步大幅提升藥物開發(fā)效率，提升傳統(tǒng)制劑開發(fā)手段。
在此背景下，劑泰醫(yī)藥推出了AI驅(qū)動(dòng)制劑開發(fā)平臺(tái)AiTEM，其中包含可生成處方及工藝的大數(shù)據(jù)高通量藥物遞送及制劑平臺(tái)，以及以分子模擬及人工智能預(yù)測(cè)藥物物理及動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的計(jì)算平臺(tái)。
依托該平臺(tái)，劑泰在成立不到一年情況下，就相繼獲得華海藥業(yè)、博騰醫(yī)藥兩家知名上市藥企的合作支持。今年以來(lái)劑泰醫(yī)藥已經(jīng)累計(jì)完成了三輪融資，其中不乏紅杉資本中國(guó)、五源資本（原晨興資本）等知名 VC。
以下為賴才達(dá)演講內(nèi)容，《醫(yī)健AI掘金志》做了不改變?cè)獾恼砗途庉嫞?/strong>
大家好，我是METiS劑泰醫(yī)藥CEO賴才達(dá)，非常高興分享我們的項(xiàng)目。
METiS致力于AI驅(qū)動(dòng)新藥制劑開發(fā)，尤其是drug delivery（藥物遞送）環(huán)節(jié)。
我們的愿景是致力于成為新藥遞送的設(shè)計(jì)師，其中主要包含以下三點(diǎn)：
通過(guò)提高BA、穩(wěn)定性來(lái)提升大、小分子成藥性；
改善藥物釋放控制，得到更好藥物效果；
通過(guò)新藥遞送系統(tǒng)，設(shè)計(jì)臨床差異化制劑新藥，也就是505b2二類新藥。
公司最早由美國(guó)工程院院士創(chuàng)立技術(shù)構(gòu)想，并由晶泰科技孵化算法基礎(chǔ)；
我們的目標(biāo)是把高通量平臺(tái)產(chǎn)生的數(shù)據(jù)結(jié)合算法，去計(jì)算一個(gè)分子與成千上萬(wàn)個(gè)分子之間的交互作用，最終把微觀尺度信息和宏觀尺度的物理動(dòng)力學(xué)性質(zhì)關(guān)聯(lián)在一起。
通過(guò)這樣的構(gòu)想，我們完成了全世界第一個(gè)AI驅(qū)動(dòng)新藥制劑以及藥物遞送開發(fā)平臺(tái)構(gòu)建。
目前，該平臺(tái)已經(jīng)推動(dòng)幾種藥物開發(fā)，從去年底開始到現(xiàn)在，已經(jīng)開發(fā)十幾個(gè)PCC項(xiàng)目，預(yù)計(jì)今年可以申報(bào)第一個(gè)IND，這也體現(xiàn)AiTEM平臺(tái)可以規(guī)模化，有效率產(chǎn)生臨床差異化管線。
今天主要介紹平臺(tái)技術(shù)機(jī)理，包括怎樣預(yù)測(cè)、設(shè)計(jì)、優(yōu)化制劑遞送材料，此外也會(huì)結(jié)合一些案例，通過(guò)平臺(tái)講解怎樣產(chǎn)生臨床差異化管線。
我們一般認(rèn)為藥物遞送都是在小分子環(huán)節(jié)，但目前提升藥物遞送已成為新一代藥物的核心部分。
例如PROTAC或核酸藥，這種新化學(xué)分子原件非常需要以遞送為核心手段去成藥。
此外，我們?cè)陂_發(fā)平臺(tái)過(guò)程中，也發(fā)現(xiàn)很多傳統(tǒng)手段都需要革新。
傳統(tǒng)制劑開發(fā)手段，更像是手藝活，非常仰賴于專家經(jīng)驗(yàn)法則，專家依據(jù)分子預(yù)測(cè)其性質(zhì)，做簡(jiǎn)單試錯(cuò)，能夠搜尋的空間非常有限。
所以在這個(gè)環(huán)節(jié)中，AI制劑設(shè)計(jì)的價(jià)值會(huì)非常大，會(huì)從綠葉輔助陪伴成為真正的核心環(huán)節(jié)。
首先第一個(gè)價(jià)值點(diǎn)，505b2改良型新藥開發(fā)。
目前，美國(guó)已經(jīng)有很多藥企都在這方面投入，類似Reata, Recursion等公司就主要做藥物重定向、老藥新用開發(fā)。
劑泰打造的AiTEM平臺(tái)主要用于找尋老藥新用機(jī)會(huì)，滿足臨床缺陷，并進(jìn)一步研究藥物PK、PD性質(zhì)，在3~6個(gè)月內(nèi)完成立項(xiàng)到藥物制劑開發(fā)（非CMC工藝開發(fā)）。
第二個(gè)價(jià)值點(diǎn)，新形態(tài)藥物核心環(huán)節(jié)藥物遞送，將藥物包裹在納米載體內(nèi)，靶向遞送到對(duì)應(yīng)組織或靶向細(xì)胞中。
例如把mRNA、Base editor等復(fù)雜分子，高效送到特定細(xì)胞里，在這方面的材料設(shè)計(jì)，多元組份設(shè)計(jì)復(fù)雜度會(huì)大幅度提升，這也是我們的開發(fā)重點(diǎn)。
METiS是先從底層了解小分子藥物與輔料之間的交互作用，再進(jìn)一步了解RNA、多肽、甚至抗體或蛋白等大分子與輔料之間的交互作用。
那我們是怎樣切入AI藥物遞送這一賽道的？
自己和團(tuán)隊(duì)還在晶泰內(nèi)部時(shí)，就發(fā)現(xiàn)越來(lái)越多藥物分子，像NCE、多肽，或siRNA等復(fù)雜藥物分子，都面臨劑型開發(fā)困難。
光是小分子就有90%藥物面臨藥物動(dòng)力學(xué)問(wèn)題，例如通透性差、溶解度差等。
這都會(huì)對(duì)成藥性造成影響。相比藥物分子篩選，醫(yī)藥行業(yè)里面更加缺少一個(gè)更先進(jìn)的藥物遞送工具。
在和很多大藥企合作的時(shí)候，他們經(jīng)常上來(lái)就問(wèn)我們，是否可以設(shè)計(jì)一套計(jì)算工具用在開發(fā)環(huán)節(jié)，從而實(shí)現(xiàn)知道分子結(jié)構(gòu)之后，即可快速了解其在不同輔料，不同工藝條件，不同環(huán)境下有怎樣的物理跟動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。
一開始我們運(yùn)用傳統(tǒng)方法計(jì)算，例如CADD工具，試圖解釋一個(gè)分子在復(fù)雜輔料環(huán)境下，會(huì)有什么物理性質(zhì)，但并沒有得到理想結(jié)果。
看到這個(gè)痛點(diǎn)之后，我們又是怎樣決定出來(lái)創(chuàng)業(yè)的？
傳統(tǒng)制劑開發(fā)過(guò)去非常仰賴專家經(jīng)驗(yàn)，可能先是從單一材料或幾種材料結(jié)果去預(yù)測(cè)優(yōu)化條件，采用試錯(cuò)方式，數(shù)量非常有限，搜尋空間也非常有限。
看到這個(gè)痛點(diǎn)之后，結(jié)合自己這么多年的AI學(xué)習(xí)和研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，我就問(wèn)自己：“既然AI可以篩選分子結(jié)構(gòu)、進(jìn)行疾病預(yù)測(cè)，那能不能應(yīng)用到藥物遞送環(huán)節(jié)當(dāng)中。”
剛開始有這個(gè)設(shè)想的時(shí)候，自己還比較緊張，因?yàn)槲覀兛聪聛?lái)，光設(shè)計(jì)元件的選擇，載體參數(shù)設(shè)計(jì)，宏觀配方、處方工藝條件篩選，大概就有1010到1020以上設(shè)計(jì)空間。
在這么大挑戰(zhàn)下，最開始我們就透過(guò)AI把設(shè)計(jì)空間給框出來(lái)，然后用virtual screening(虛擬篩選)方式做初篩。
初篩完之后，再到高通量試驗(yàn)平臺(tái)上做迭代，迭代結(jié)果重新輸入到AI系統(tǒng)以進(jìn)一步優(yōu)化試驗(yàn)，循環(huán)迭代試驗(yàn)可以在數(shù)萬(wàn)級(jí)數(shù)據(jù)空間內(nèi)大幅提升專家效率。
這種底層技術(shù)可以幫助我們了解藥在微環(huán)境下的性質(zhì)，透過(guò)這個(gè)性質(zhì)再去預(yù)測(cè)，去優(yōu)化，就可以解決臨床上需要面臨的問(wèn)題，跨維度、跨不同物理尺度優(yōu)化藥物制劑開發(fā)技術(shù)。
為什么除了我們還沒有任何一家AI公司布局這個(gè)方向？
其中最主要原因就是缺乏底層基礎(chǔ)，也就是沒有公開大數(shù)據(jù)庫(kù)做 data training，現(xiàn)在公開數(shù)據(jù)庫(kù)大概只有幾千例數(shù)據(jù)，很難做訓(xùn)練。
而且其還缺乏CADD量子力場(chǎng)計(jì)算工具、沒有高通量實(shí)驗(yàn)平臺(tái)等，這些先天缺陷，讓其他企業(yè)沒有辦法驅(qū)動(dòng)訓(xùn)練 AI學(xué)習(xí)系統(tǒng)。
從核心優(yōu)勢(shì)角度來(lái)講，劑泰主要完成三個(gè)核心技術(shù)突破：
(1) 高通量量子化學(xué)算法, 計(jì)算API分子與多元輔料交互作用；
(2) 高通量實(shí)驗(yàn)?zāi)＝M，針對(duì)各個(gè)劑型模擬藥物遞送的生產(chǎn)工藝及生理遞送微環(huán)境；
(3) AI算法完成虛擬篩選及優(yōu)化制劑設(shè)計(jì)及組合篩選。
通過(guò)計(jì)算及高通量實(shí)驗(yàn)，完成迭代式學(xué)習(xí)推薦，最終生成制劑處方，完成后續(xù)的產(chǎn)品開發(fā)，所以平臺(tái)是真正用數(shù)字化計(jì)算表征藥物的遞送平臺(tái)。
通過(guò)這樣的平臺(tái)，主要可以做三件事：
第一，分子成藥性優(yōu)化，通過(guò)制劑優(yōu)化即工藝處方優(yōu)化、提升創(chuàng)新分子結(jié)構(gòu)本身成藥性。
第二，藥物遞送系統(tǒng)(DDS)方案設(shè)計(jì)，透過(guò)我們平臺(tái)設(shè)計(jì)不同DDS方案，滿足臨床缺陷。
第三，老藥新用產(chǎn)品開發(fā)，從立項(xiàng)到IND全流程開發(fā)平臺(tái)。
更具體地來(lái)說(shuō)，第一個(gè)是成藥性優(yōu)化過(guò)程。
對(duì)每一個(gè)劑型里，每一個(gè)輔料進(jìn)行解構(gòu)，新分子進(jìn)來(lái)后，和解構(gòu)單元體進(jìn)行量子化學(xué)計(jì)算其交互作用，以此表征分子在該環(huán)境下的物理性質(zhì)，快速篩選一個(gè)藥在新遞送條件的特征(Features)。
本來(lái)可能要花幾個(gè)月，甚至一年去完成的復(fù)雜計(jì)算，現(xiàn)在只要幾分鐘到一小時(shí)就可以完成，這是底層算法的一個(gè)重大突破。
以固體分散體為例，該劑型是透過(guò)無(wú)定形分子型態(tài)幫助藥物增溶。
在無(wú)定型狀態(tài)下，尋找高分子輔料加強(qiáng)藥物分子在Solid Dispersion下的穩(wěn)定狀態(tài)，這樣可以避免藥物分子重新結(jié)晶，增加其溶解度，從而提高生物利用度。
其中最主要問(wèn)題在于，需要知道藥物分子怎樣與各種高分子載體相互作用？
我們能夠了解最底層作用機(jī)制，在固分體里API分子怎么與載體交互作用，以及他們相互分布是什么樣子，從而預(yù)測(cè)藥物會(huì)不會(huì)穩(wěn)定，溶解度或溶出速率是否會(huì)提高。
其中固分體開發(fā)往往會(huì)面臨兩個(gè)矛盾，當(dāng)想提高固分體生物利用度時(shí)，需要化學(xué)勢(shì)能盡可能大，但當(dāng)API過(guò)飽和度時(shí)，又會(huì)增加API重結(jié)晶的風(fēng)險(xiǎn)。
就像很多藥企在開發(fā)時(shí)遇到的困境，找到一種生物利用度很高的ASD，但在開發(fā)藥物臨床二期時(shí)，卻發(fā)現(xiàn)這種ASD不穩(wěn)定，再重新結(jié)晶會(huì)大幅度影響開發(fā)效率跟周期。
劑泰主要依據(jù)AI和計(jì)算平臺(tái)去預(yù)測(cè)化學(xué)勢(shì)能和穩(wěn)定性，虛擬篩選材料并進(jìn)行處方及工藝條件優(yōu)化, 解決這類矛盾，設(shè)計(jì)不同高分子與藥物組分，提升他的driving force，然后又能夠提升穩(wěn)定活化能。
我們?cè)趯?shí)際反應(yīng)條件里做ASD成分優(yōu)化，大家也知道這個(gè)篩選過(guò)程很艱難，運(yùn)用高分子載體數(shù)據(jù)庫(kù)，選擇合適試劑，然后通過(guò)高通量訓(xùn)練，構(gòu)建AI模型或分子模擬進(jìn)行預(yù)測(cè)。
整個(gè)過(guò)程中確實(shí)是可以找到一些非常有趣的結(jié)果，除了預(yù)測(cè)穩(wěn)定性之外，甚至可以找到非常多，專家找不到的處方條件，從而幫助專家突破本來(lái)trial-and-error和靠經(jīng)驗(yàn)法則時(shí)的決策誤區(qū)。
以上就是我們核心的優(yōu)勢(shì)，對(duì)非線性數(shù)據(jù)進(jìn)行歸納整理，建立預(yù)測(cè)能力幫助輔料優(yōu)化及多元輔料篩選，甚至工藝條件篩選，進(jìn)而優(yōu)化藥物載藥量，溶出條件，穩(wěn)定性等。
從簡(jiǎn)單液體制劑，到固體分散體，直壓，甚至更復(fù)雜微球、透皮，這種大分子利用平臺(tái)聚合物膠束/脂質(zhì)納米粒等等。
在這一系列都可以從這些底層交互作用去做材料設(shè)計(jì)，甚至新材料設(shè)計(jì)來(lái)做DDS技術(shù)優(yōu)化。
就像我前面介紹，DDS是未來(lái)開發(fā)新藥非常重要的一個(gè)方向，不管我們做制劑開發(fā)、還是小分子藥物遞送、mRNA藥物遞送，如果有能力破解這些底層遞送核心問(wèn)題，就可以滿足專家非常難優(yōu)化的這些條件。
當(dāng)我們把DDS解決之后，結(jié)合老藥新用平臺(tái)，開發(fā)滿足臨床需求的產(chǎn)品，才是我們真正的初衷。
與505b1創(chuàng)新藥不一樣，505b2不需改變分子本身結(jié)構(gòu)，通過(guò)改變遞送方式或適應(yīng)癥方向從而滿足臨床缺陷，就可以明顯提高成藥成功率。
我們希望可以快速實(shí)現(xiàn)立項(xiàng)到臨床驗(yàn)證的閉環(huán)，從而實(shí)現(xiàn)閉環(huán)學(xué)習(xí)過(guò)程。
整個(gè)AiTEM平臺(tái)搭建基本就是從臨床開始，挖掘大量數(shù)據(jù)，找出不同適應(yīng)癥領(lǐng)域藥物開發(fā)機(jī)會(huì)，如CNS、慢性腎病、代謝性疾病、疼痛性疾病、甚至是許多腫瘤性疾病。
開發(fā)思路有兩種，
一種是跟遞送相關(guān)，例如減毒增效，提升病人依從性；
二是改變適應(yīng)癥，解決無(wú)藥可用的問(wèn)題，從立項(xiàng)一路到POC，大概3~6個(gè)月就可以完成。
以抗癌的一線用藥紫杉醇為例，因?yàn)楸旧砜扇苄院统伤幮詥?wèn)題，原研使用蓖麻油衍生物，存在一定過(guò)敏性問(wèn)題。雷鋒網(wǎng)
我們嘗試去掉不良條件，透過(guò)簡(jiǎn)單制劑來(lái)滿足成藥性質(zhì)，實(shí)現(xiàn)雙倍劑量，達(dá)到減毒增效作用，最終目標(biāo)是讓毒性和工藝成本都明顯降低。
通過(guò)機(jī)器學(xué)習(xí)、強(qiáng)化學(xué)習(xí)方法，最終篩選大概到106次到107設(shè)計(jì)空間，做全局優(yōu)化，這種數(shù)量已經(jīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)目前專家能力，在大的設(shè)計(jì)空間中找到最優(yōu)條件，再做動(dòng)物試驗(yàn)，得到很好結(jié)果。
其實(shí)，劑泰不僅做制劑開發(fā)的效率提升，更多是透過(guò)搜尋能力提升之后，找到專家找不到的成藥機(jī)會(huì)。
我們的愿景也是成為一個(gè)擁有算法平臺(tái)+高通量試驗(yàn)平臺(tái)+立項(xiàng)平臺(tái)+管線轉(zhuǎn)化平臺(tái)的生物科技企業(yè)。
今天非常高興介紹我們的項(xiàng)目，AI drug delivery是一種顛覆性技術(shù)，通過(guò)這樣手段可以初步從小分子藥布局進(jìn)行改良性新藥開發(fā)，下一步將開發(fā)具有靶向作用的核酸技術(shù)平臺(tái)，把更多好藥提供給患者。雷鋒網(wǎng)
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