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| 本文作者： 任平 | 2023-03-27 19:41 |
過(guò)去的一周，是人工智能最為火熱的一周。
繼GPT4.0發(fā)布后，百度發(fā)布了文心一言，微軟發(fā)布了Copilot，同一天Google發(fā)布了對(duì)標(biāo)ChatGPT的Bard，而英偉達(dá)則發(fā)布了新的GPU H100，相對(duì)上一代產(chǎn)品，訓(xùn)練性能和預(yù)測(cè)性能都有數(shù)倍到數(shù)十倍提高。
人工智能領(lǐng)域風(fēng)起云涌，而創(chuàng)新藥研發(fā)領(lǐng)域也迎來(lái)了改變。
2023年3月24日，新藥研發(fā)領(lǐng)域的人工智能基礎(chǔ)設(shè)施和服務(wù)提供商碳硅智慧宣布，公司自主研發(fā)的AI驅(qū)動(dòng)的新藥研發(fā)平臺(tái)——DrugFlow1.0正式發(fā)布。
據(jù)悉，DrugFlow努力打造覆蓋藥物研發(fā)完整流程的軟件平臺(tái)，基于自動(dòng)化硬件產(chǎn)生的數(shù)據(jù)迭代模型，并將專(zhuān)家融合到流程中，最終形成數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)人機(jī)協(xié)同的統(tǒng)一設(shè)計(jì)平臺(tái)，顯著提高藥物研發(fā)的確定性。
來(lái)自浙江大學(xué)、北京大學(xué)、華東理工大學(xué)、四川大學(xué)、中南大學(xué)、中科院上海藥物所、醫(yī)科院藥物所、廣州國(guó)家實(shí)驗(yàn)室、羅氏中國(guó)研發(fā)中心、石藥集團(tuán)、和譽(yù)生物、華深智藥等相關(guān)領(lǐng)域的知名學(xué)者和企業(yè)界專(zhuān)家出席了會(huì)議。會(huì)議采用了新穎的虛擬直播形式，會(huì)議期間瀏覽人次近萬(wàn)。
楊波
發(fā)布會(huì)開(kāi)場(chǎng)，由浙江大學(xué)科學(xué)技術(shù)研究院院長(zhǎng)、浙江大學(xué)智能創(chuàng)新藥物研究院常務(wù)副院長(zhǎng)楊波教授做開(kāi)場(chǎng)致詞。
她談到，浙江大學(xué)智能創(chuàng)新藥物研究院正是希望培養(yǎng)一批智能新藥創(chuàng)制領(lǐng)域的優(yōu)秀人才，助推我國(guó)原創(chuàng)藥物的研發(fā)。侯廷軍教授本身是研究院的教授，也是計(jì)算化學(xué)領(lǐng)域的專(zhuān)家，而碳硅智慧CEO鄧亞峰是AI領(lǐng)域的專(zhuān)家，二位都深耕行業(yè)多年。本次發(fā)布的DrugFlow1.0，一方面是兩位專(zhuān)家及碳硅智慧團(tuán)隊(duì)的智慧結(jié)晶，另一方面也正是響應(yīng)了國(guó)家開(kāi)發(fā)自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)基礎(chǔ)軟件的號(hào)召，希望未來(lái)DrugFlow能真正助力我國(guó)的新藥研發(fā)工作。
鄧亞峰
接著，碳硅智慧CEO鄧亞峰進(jìn)行了《突破 AIDD 核心技術(shù)，做創(chuàng)新藥領(lǐng)域的賦能者》的主題演講。
他的演講內(nèi)容分為五塊：新藥研發(fā)領(lǐng)域面臨的挑戰(zhàn)和痛點(diǎn)、中國(guó)新藥研發(fā)的巨大市場(chǎng)、AI的蓬勃發(fā)展以及與物理驅(qū)動(dòng)方法的異同、碳硅智慧成立的初衷和愿景，以及DrugFlow產(chǎn)品的功能和特色。
鄧亞峰詳細(xì)介紹了DrugFlow背后的核心技術(shù)，并就關(guān)鍵技術(shù)指標(biāo)與領(lǐng)域已有產(chǎn)品進(jìn)行了詳細(xì)比較。
據(jù)悉，DrugFlow涵蓋靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)，苗頭化合物發(fā)現(xiàn)和先導(dǎo)化合物優(yōu)化等環(huán)節(jié)，集成了世界領(lǐng)先的靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)、活性預(yù)測(cè)、成藥性預(yù)測(cè)、分子生成優(yōu)化、虛擬篩選、AI建模等模塊，幫助藥化專(zhuān)家更高效便捷地找到潛在成藥分子。
DrugFlow努力打造覆蓋藥物研發(fā)完整流程的軟件平臺(tái)，具有“準(zhǔn)確性高、原創(chuàng)可靠、易用性好、安全靈活”四大優(yōu)勢(shì)。其基于自動(dòng)化硬件產(chǎn)生的數(shù)據(jù)迭代模型，并將專(zhuān)家融合到流程中，最終形成數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)人機(jī)協(xié)同的統(tǒng)一設(shè)計(jì)平臺(tái)，必將顯著提高藥物研發(fā)的確定性。
此次發(fā)布的DrugFlow1.0版本，主要發(fā)布了活性預(yù)測(cè)、成藥性預(yù)測(cè)、分子生成、AI建模四大功能。
在活性預(yù)測(cè)上，DrugFlow1.0包含重打分和對(duì)接兩個(gè)主要功能。
一方面，DrugFlow基于物理對(duì)接構(gòu)象，提供了當(dāng)前領(lǐng)域最優(yōu)的重打分函數(shù)RTMScore，能顯著提高虛擬篩選能力，幫助用戶更好地選擇分子。
另一方面，Inno-Docking模塊在集成物理對(duì)接模塊AutoDock Vina的基礎(chǔ)上，又集成了自研的AI 對(duì)接程序CarsiDock。CarsiDock完全基于AI建模，并且考慮了構(gòu)象合理性，是一種全新方法。在公開(kāi)的主流評(píng)測(cè)上，CarsiDock在預(yù)測(cè)誤差RMSD小于等于2?的條件下，第一次將準(zhǔn)確率提高到90%以上，達(dá)到了91.2%。在RMSD小于等于1?條件下，CarsiDock比物理方法和其他AI方法成功率高出26%。此外，DrugFlow1.0還提供了完整的蛋白預(yù)處理、配體預(yù)處理、自動(dòng)智能化設(shè)置對(duì)接參數(shù)能力。
在成藥性預(yù)測(cè)上，DrugFlow1.0提供了Inno-ADMET模塊。
該模塊支持17種物化性質(zhì)、5種藥化性質(zhì)、21種成藥性參數(shù)、27種毒性性質(zhì)的系統(tǒng)性評(píng)價(jià)。目前該模塊提供兩種自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)算法，一種是基于多圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的MGA方法，不僅可以輸出ADMET預(yù)測(cè)性質(zhì)，還提供了性質(zhì)與子結(jié)構(gòu)關(guān)系的可解釋性，另外一種是基于預(yù)訓(xùn)練Transformer的MERT方法，具有更高的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率。總的來(lái)說(shuō)，Inno-ADMET模塊具有“預(yù)測(cè)終點(diǎn)多且準(zhǔn)確率高”、“速度快”、“可解釋性”的優(yōu)點(diǎn)。
在分子生成上，DrugFlow1.0既支持基于活性配體的分子生成方式(Ligand-based)，也支持基于蛋白口袋結(jié)構(gòu)的分子生成方式(Pocket-based)。
一方面，Ligand-Based的分子生成方法是基于活性配體進(jìn)行分子生成的全新藥物設(shè)計(jì)方法，提供了MCMG和RELATION兩種算法。其中MCMG是一種基于配體的多約束分子生成方法，通過(guò)知識(shí)蒸餾結(jié)合條件變換器和基于QSAR的強(qiáng)化學(xué)習(xí)算法來(lái)滿足多約束條件，可生成具有所需理化和藥理學(xué)特性的新分子。而RELATION則是基于蛋白口袋-配體復(fù)合物3D生成和雙向遷移學(xué)習(xí)結(jié)合的分子生成方法，能夠生成大量結(jié)構(gòu)有效并且對(duì)蛋白具有一定親和力的化合物。
另一方面，Pocket-based的分子生成方法只需要提供蛋白蛋白口袋結(jié)構(gòu)，比如這次發(fā)布的ResGen算法。它是一種基于蛋白口袋的3D分子生成算法，通過(guò)自回歸模型和多尺度建模技術(shù)，在保證生成分子多樣性的同時(shí)，生成具有較好結(jié)合親和力、且具有合理蛋白-配體結(jié)合姿勢(shì)的分子。該方法不僅適用于藥物從頭設(shè)計(jì)，還支持基于片段的分子生成。
在AI建模上，DrugFlow1.0針對(duì)用戶希望基于自有數(shù)據(jù)進(jìn)行AI建模的需求，提供了AI Modelling模塊。
該模塊提供數(shù)據(jù)預(yù)處理、數(shù)據(jù)批分、計(jì)算描述符定義、機(jī)器學(xué)習(xí)算法建模等功能，用戶只需在網(wǎng)頁(yè)輸入數(shù)據(jù)、做好參數(shù)設(shè)置，就可以建立自有的AI模型。為了提高建模效果，系統(tǒng)還采用了AutoML做參數(shù)和模型選擇，并支持Transformer和GNN預(yù)訓(xùn)練技術(shù)，相比傳統(tǒng)機(jī)器學(xué)習(xí)算法，可顯著提高模型精度。此外，在結(jié)果頁(yè)面，AI Modelling還提供了完整的模型評(píng)估指標(biāo)，并對(duì)模型表現(xiàn)作出相應(yīng)解釋。
除了以上模塊外，DrugFlow1.0還提供了一些易用小工具，比如AI解核磁譜工具——NMR Parsing。
它為藥化專(zhuān)家合成工作中最常見(jiàn)的解譜場(chǎng)景量身打造，基于CReSS和CMGNet兩種AI檢索和生成算法來(lái)解析未知化合物的結(jié)構(gòu)，用戶只需要輸入碳譜的化學(xué)位移值，就可以快速解析分子結(jié)構(gòu)，大大提高解譜效率。
鄧亞峰表示，DrugFlow1.0產(chǎn)品不僅在分子生成、AI自動(dòng)化建模等功能上獨(dú)具一格，而且在對(duì)接和重打分以及成藥性預(yù)測(cè)等傳統(tǒng)功能上，具有世界領(lǐng)先的技術(shù)能力。成立僅半年多，團(tuán)隊(duì)就在Nature Communication、核酸研究以及藥物化學(xué)期刊等領(lǐng)域頂級(jí)刊物上發(fā)表了十多篇文章，證明了團(tuán)隊(duì)的技術(shù)實(shí)力。
隨后，鄧亞峰就AIDD的技術(shù)發(fā)展和公司規(guī)劃作出展望。
他表示，目前在新藥研發(fā)領(lǐng)域踏踏實(shí)實(shí)做自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)國(guó)產(chǎn)化軟件的團(tuán)隊(duì)并不多，碳硅智慧團(tuán)隊(duì)既具有這樣的實(shí)力，也具有強(qiáng)烈的使命感。
“碳硅智慧愿做創(chuàng)新藥研發(fā)領(lǐng)域的賦能者，在推出藥物發(fā)現(xiàn)SaaS平臺(tái)DrugFlow的同時(shí)，基于最先進(jìn)的AIDD技術(shù)和自動(dòng)化解決方案，愿與戰(zhàn)略合作伙伴一起攜手針對(duì)重點(diǎn)管線進(jìn)行合作研發(fā)。”據(jù)悉，目前碳硅智慧已在小分子、AAV設(shè)計(jì)等領(lǐng)域達(dá)成重要戰(zhàn)略合作。
最后，鄧亞峰表示，我們已經(jīng)看到了AI在分子生成、對(duì)接、重打分等方面的突破，隨著預(yù)訓(xùn)練模型、AIGC、強(qiáng)化學(xué)習(xí)等新AI技術(shù)在領(lǐng)域的落地，未來(lái)AIDD技術(shù)的演進(jìn)會(huì)更快。今天DrugFlow的發(fā)布，僅僅是一個(gè)開(kāi)始，我們未來(lái)一定會(huì)迎來(lái)一個(gè)AI驅(qū)動(dòng)的生命科學(xué)時(shí)代。
何浩
在產(chǎn)品發(fā)布之后，碳硅智慧商務(wù)拓展副總裁何浩介紹了“星火行動(dòng)。
DrugFlow 高校支持計(jì)劃”，該計(jì)劃針對(duì)現(xiàn)有軟件使用成本高、不易用、不適合教學(xué)等問(wèn)題，旨在為高校老師同學(xué)提供技術(shù)先進(jìn)、易用且優(yōu)惠的國(guó)產(chǎn)AIDD軟件，且貼心地支持教學(xué)場(chǎng)景，希望以此推動(dòng)AIDD軟件在高校的普及，為中國(guó)培養(yǎng)更多AIDD人才。
目前，已有北京大學(xué)、浙江大學(xué)、四川大學(xué)、中山大學(xué)、吉林大學(xué)、南開(kāi)大學(xué)、暨南大學(xué)、中國(guó)藥科大學(xué)、澳門(mén)科技大學(xué)、中科院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院、廣州國(guó)家實(shí)驗(yàn)室等十余所知名院校加入了星火行動(dòng)，并給予了積極評(píng)價(jià)。
在發(fā)布會(huì)的最后，進(jìn)行了戰(zhàn)略合作伙伴簽約儀式。
由碳硅智慧CEO鄧亞峰和石藥集團(tuán)上海翊石醫(yī)藥科技有限公司總經(jīng)理宋云龍進(jìn)行了戰(zhàn)略合作簽約。
在簽約儀式上，宋云龍總經(jīng)理表示：上海翊石作為石藥集團(tuán)全資子公司，一直致力于小分子創(chuàng)新藥的研發(fā)，碳硅智慧團(tuán)隊(duì)在AIDD領(lǐng)域具有深厚積累，DrugFlow產(chǎn)品技術(shù)領(lǐng)先，此次和碳硅智慧合作，希望能充分發(fā)揮雙方優(yōu)勢(shì)，尤其是DrugFlow1.0在早期分子設(shè)計(jì)上的優(yōu)勢(shì)，期待合作成果早日落地。
發(fā)布會(huì)后，AI驅(qū)動(dòng)新藥研發(fā)進(jìn)展與挑戰(zhàn)研討會(huì)正式舉行。
侯廷軍
浙江大學(xué)藥學(xué)院教授，碳硅智慧首席科學(xué)家侯廷軍，以《基于 Al 的藥物發(fā)現(xiàn)：機(jī)遇與挑戰(zhàn)》為題做了分享。
侯廷軍認(rèn)為，當(dāng)下創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)亟待變革性新模式，創(chuàng)新藥物研發(fā)周期長(zhǎng)、投入高、風(fēng)險(xiǎn)大且源頭創(chuàng)新不足，缺乏先導(dǎo)結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)的關(guān)鍵技術(shù)等問(wèn)題。
而AI技術(shù)已經(jīng)應(yīng)用于藥物研發(fā)的多個(gè)環(huán)節(jié)，人工智能技術(shù)推動(dòng)了CADD方法的發(fā)展。深度學(xué)習(xí)模型的出現(xiàn)，加之硬件和數(shù)據(jù)的進(jìn)步，使得訓(xùn)練能建模復(fù)雜非線性問(wèn)題的模型成為可能。
此外，侯廷軍還認(rèn)為AI制藥面臨三大挑戰(zhàn)，
挑戰(zhàn)一: 新一代AI技術(shù)對(duì)性質(zhì)預(yù)測(cè)并未表現(xiàn)壓倒性的優(yōu)勢(shì)，要如何有效提升基于AI的性質(zhì)預(yù)測(cè)方法的預(yù)測(cè)能力?
挑戰(zhàn)二: 基于AI的打分函數(shù)在虛擬篩選中表現(xiàn)不佳 ，如何有效提升基于AI的打分函數(shù)在虛擬篩選中的預(yù)測(cè)能力?
挑戰(zhàn)三: 關(guān)鍵成藥性參數(shù)和毒性終點(diǎn)預(yù)測(cè)精度較低，如何有效提升關(guān)鍵成藥性參數(shù)和毒性終點(diǎn)的預(yù)測(cè)精度?
唐赟
隨后，華東理工大學(xué)藥學(xué)院唐赟教授，以《基于網(wǎng)絡(luò)的虛擬篩選方法》為題做了分享。
唐教授認(rèn)為，傳統(tǒng)的基于結(jié)構(gòu)虛擬篩選和基于配體虛擬篩選方法，過(guò)去20多年來(lái)在先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)方面已有許多成功的應(yīng)用。但是這些方法也有一些局限性，而目前大概只有八分之一的靶標(biāo)具有已知的三維結(jié)構(gòu)，使得基于結(jié)構(gòu)的虛擬篩選方法對(duì)大部分靶標(biāo)還無(wú)法應(yīng)用；為了對(duì)那些沒(méi)有三維結(jié)構(gòu)的靶標(biāo)也能使用虛擬篩選方法進(jìn)行藥物發(fā)現(xiàn)，必須發(fā)展新的方法。
發(fā)展基于網(wǎng)絡(luò)的虛擬篩選方法，不需要已知靶標(biāo)的三維結(jié)構(gòu)和負(fù)樣本，從而大大擴(kuò)展了可進(jìn)行虛擬篩選的靶標(biāo)數(shù)量。
劉振明
北京大學(xué)藥學(xué)院劉振明教授，關(guān)于《創(chuàng)新藥的新機(jī)-新技術(shù)驅(qū)動(dòng)的候選藥物研發(fā)》，分享了他的看法。
劉教授看來(lái)，AIDD/CADD是生物醫(yī)藥研究的世界潮流和發(fā)展趨勢(shì)，如何應(yīng)對(duì)和破解創(chuàng)新藥研發(fā)的困境，在我們的對(duì)外合作過(guò)程中，已經(jīng)很高興的看到中國(guó)的一些創(chuàng)新藥企業(yè)開(kāi)始關(guān)注前端研發(fā)，愿意和中國(guó)的高等院校一起去做這些之前認(rèn)為價(jià)值低的事情。
AIDD的最終目標(biāo)是品種交付，劉振明教授認(rèn)為，更為明智的選擇是遵循和賦能候選藥物的發(fā)現(xiàn)流程，在某幾個(gè)環(huán)節(jié)去提升新藥研發(fā)的效率。
研討會(huì)進(jìn)入尾聲，一場(chǎng)主題為《AIDD 的未來(lái)和挑戰(zhàn)》的圓桌論壇順利進(jìn)行。
圓桌論壇由碳硅智慧首席運(yùn)營(yíng)官施慧主持，浙江大學(xué)藥學(xué)院教授，碳硅智慧合伙人謝昌諭、廣州國(guó)家實(shí)驗(yàn)室研究員陳紅明、四川大學(xué)楊勝勇教授、中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所鄭明月教授、中南大學(xué)藥學(xué)院教授，碳硅智慧首席算法科學(xué)家曹東升、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所汪小澗教授、上海和譽(yù)生物醫(yī)藥科技有限公司聯(lián)合創(chuàng)始人，生物學(xué)SVP陳椎、羅氏中國(guó)創(chuàng)新中心AIDD負(fù)責(zé)人林翼共同參與討論。后續(xù)，雷峰網(wǎng)(公眾號(hào)：雷峰網(wǎng))&《醫(yī)健AI掘金志》將推出詳細(xì)報(bào)道。
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