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| 本文作者： 劉海濤 | 2021-12-31 16:47 |
7 月 30 日，成立不到一年的百圖生科（BioMap）宣布完成上億美元的 A 輪融資，這家由李彥宏?duì)款^發(fā)起并親任董事長(zhǎng)、原百度風(fēng)投 CEO 劉維作為聯(lián)合創(chuàng)始人兼 CEO 掌舵的「中國(guó)首家生物計(jì)算驅(qū)動(dòng)的生命科學(xué)平臺(tái)公司」向外界放出雄心：
公司致力于用高性能生物計(jì)算和多組學(xué)數(shù)據(jù)技術(shù)加速創(chuàng)新藥物和早篩早診等精準(zhǔn)生命科學(xué)產(chǎn)品的研發(fā)，力圖讓更多疾病可預(yù)警、可控制、可治愈，為行業(yè)提供更好的生物地圖（BioMap），幫助藥廠(chǎng)找到化合物，幫助醫(yī)生找到生物標(biāo)志物，幫助科研人員找到各種生物數(shù)據(jù)背后的意義。
不久之前，國(guó)際機(jī)器學(xué)習(xí)大牛又宋樂(lè)加入李彥宏生物計(jì)算軍團(tuán)。為世界知名機(jī)器學(xué)習(xí)專(zhuān)家，他領(lǐng)導(dǎo)著百圖生科 AI 算法團(tuán)隊(duì)，為獨(dú)具特色的生物計(jì)算引擎研發(fā)提供技術(shù)動(dòng)力。
宋樂(lè)博士是著名的機(jī)器學(xué)習(xí)和圖深度學(xué)習(xí)專(zhuān)家，曾任美國(guó)佐治亞理工學(xué)院計(jì)算機(jī)學(xué)院終身教授、機(jī)器學(xué)習(xí)中心副主任，阿聯(lián)酋 MBZUAI 機(jī)器學(xué)習(xí)系主任，螞蟻金服深度學(xué)習(xí)團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人（P10）、阿里巴巴達(dá)摩院研究員，國(guó)際機(jī)器學(xué)習(xí)大會(huì)董事會(huì)成員，具有豐富的 AI 算法和工程經(jīng)驗(yàn)。
自 2008 年起，宋樂(lè)博士在 CMU 從事生物計(jì)算相關(guān)的研究，利用機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)對(duì)靶點(diǎn)挖掘、藥物設(shè)計(jì)取得了一系列突破性成果，獲得 NeurIPS、ICML、AISTATS 等主要機(jī)器學(xué)習(xí)會(huì)議的最佳論文獎(jiǎng)。社區(qū)服務(wù)方面，他曾擔(dān)任 NeurIPS、ICML、ICLR、AAAI、IJCAI 等 AI 頂會(huì)的領(lǐng)域主席，并將出任 ICML 2022 的大會(huì)主席，他還是同行評(píng)議期刊 JMLR、IEEE TPAMI 的副主編。
近日，由雷峰網(wǎng)(公眾號(hào)：雷峰網(wǎng)) & 醫(yī)健AI掘金志主辦的GAIR「醫(yī)療科技高峰論壇」在深圳正式召開(kāi)。
這一次，醫(yī)健AI掘金志以「醫(yī)療AI的破局與新生 」為主題，將話(huà)筒傳遞給四位院士、5位IEEE Fellow、19位行業(yè)領(lǐng)袖，由他們以分別從歷盡鉛華的醫(yī)學(xué)影像AI、和風(fēng)勁正濃的AI制藥兩大賽道出發(fā)，為行業(yè)的發(fā)展提出自己的判斷。
論壇之上，百圖生科首席AI科學(xué)家，ICML 2022大會(huì)主席宋樂(lè)，以《用人工智能賦能新藥研發(fā)》為題，發(fā)表了一場(chǎng)演講。
宋樂(lè)教授提到，大家在憧憬AI可以在新藥發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域展現(xiàn)巨大作用的同時(shí)，還有三個(gè)問(wèn)題要提前考慮。
第一個(gè)挑戰(zhàn)，了解復(fù)雜疾病的困難。例如胃癌，因?yàn)槲高B接不同器官；細(xì)胞層面上，每個(gè)器官有不同細(xì)胞進(jìn)行不同作用，細(xì)胞之間通性也是很復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)；分子層面，細(xì)胞里有各種各樣蛋白質(zhì)等分子產(chǎn)生相互作用，也形成了很復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)。所以，如果為一種胃部疾病找合適治療靶點(diǎn)，就需要對(duì)整個(gè)網(wǎng)絡(luò)有透徹的了解。
需要測(cè)量每一個(gè)環(huán)節(jié)、每一個(gè)尺度，包括整個(gè)機(jī)體組織尺度，整個(gè)組織的切片，細(xì)胞之間如何通信，如何表達(dá)這些基因。甚至要看到細(xì)胞里的蛋白質(zhì)互相作用，收集這些數(shù)據(jù)會(huì)非常復(fù)雜。
例如，需要測(cè)量單個(gè)細(xì)胞基因表達(dá)量，蛋白質(zhì)表達(dá)量。甚至還需要同時(shí)測(cè)量單個(gè)細(xì)胞基因表達(dá)、不同細(xì)胞在空間、組織里面的表達(dá)。
第二，對(duì)于包括基因?qū)用娴幕驕y(cè)序、表觀(guān)組，蛋白質(zhì)表達(dá)、蛋白質(zhì)代謝，組織層面、機(jī)理層面等多維度、多尺度的數(shù)據(jù)，如何進(jìn)行復(fù)雜且多樣化的融合處理。
傳統(tǒng)方式是對(duì)每個(gè)維度分開(kāi)分析，再通過(guò)人來(lái)做整合；現(xiàn)在可以用AI將多尺度、多樣化數(shù)據(jù)整合。 除了數(shù)據(jù)多樣性問(wèn)題，數(shù)據(jù)量增加也非常快，生物數(shù)據(jù)每7個(gè)月翻一倍。
第三個(gè)挑戰(zhàn)，行業(yè)配合問(wèn)題。數(shù)據(jù)分析與實(shí)驗(yàn)往往是兩波人，他們之間的溝通缺乏一個(gè)非常高效的系統(tǒng)，將預(yù)測(cè)、模型輸出和試驗(yàn)系統(tǒng)進(jìn)行整合，加速迭代。
通常情況下，都是數(shù)據(jù)分析員根據(jù)根據(jù)已有知識(shí)在腦海里形成假設(shè)，然后讓實(shí)驗(yàn)員做實(shí)驗(yàn)；有了數(shù)據(jù)后，再給數(shù)據(jù)分析團(tuán)隊(duì)分析，驗(yàn)證假設(shè)是否成立，決定下一次實(shí)驗(yàn)。
整個(gè)實(shí)驗(yàn)-數(shù)據(jù)分析-模型環(huán)節(jié)比較開(kāi)環(huán)，但不是完全開(kāi)環(huán)，缺少一個(gè)非常高效的系統(tǒng)，將預(yù)測(cè)或模型輸出和實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)整合，加速迭代過(guò)程。
以下是演講的全部?jī)?nèi)容，雷峰網(wǎng)做了不改變?cè)敢獾恼砗途庉嫞?/strong>
今天我分享一下對(duì)人工智能賦能醫(yī)藥的理解以及行業(yè)現(xiàn)狀，人工智能在這個(gè)領(lǐng)域能做些什么。
首先，這個(gè)行業(yè)面臨很大的挑戰(zhàn)，我將其定義為雙十挑戰(zhàn)。
第一，醫(yī)藥研發(fā)漫長(zhǎng)；每個(gè)新藥從研發(fā)到上市需要10年時(shí)間甚至更多，藥物篩選過(guò)程非常艱難。
很多藥物都是小分子或蛋白質(zhì)，種類(lèi)極多，篩選空間甚至有10的60次方，從這么大范圍找出最終的藥物分子，并推到上市，其實(shí)非常艱難。
計(jì)算節(jié)點(diǎn)上，要從10的60次方中找到1萬(wàn)種，再?gòu)睦锩孢x幾百個(gè)做Preclinical測(cè)試，之后再做臨床試驗(yàn)，整個(gè)過(guò)程中每一步都有很高的失敗率。
而且，前期篩選經(jīng)常預(yù)測(cè)不到后期屬性，導(dǎo)致產(chǎn)物后期無(wú)法使用，就要從頭重新篩選，周而復(fù)始。
第二個(gè)“十”是指，開(kāi)發(fā)一個(gè)新藥大約需要10億美金左右的造價(jià)。1950年還有很多比較容易治療的疾病未被治愈，
如果當(dāng)時(shí)有10億美金投入，可以發(fā)現(xiàn)幾十個(gè)藥物。但現(xiàn)在面對(duì)的都是比較難的疾病，并且現(xiàn)在我們對(duì)藥物的療效、副作用減少的要求越來(lái)越高，監(jiān)管要求越來(lái)越嚴(yán)。
所以10億美金只能發(fā)現(xiàn)一個(gè)新藥物。如果我們能把新藥研發(fā)的造價(jià)降低、成功率提升的話(huà)，也可以節(jié)約研發(fā)經(jīng)費(fèi)，這個(gè)市場(chǎng)是巨大的。
所以AI新藥研發(fā)面對(duì)的是一個(gè)非常廣闊的市場(chǎng)，但大家在憧憬AI可以在新藥發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域展現(xiàn)巨大作用的同時(shí)，還有三個(gè)問(wèn)題要提前考慮：
第一個(gè)挑戰(zhàn)，了解復(fù)雜疾病的困難。例如胃癌，因?yàn)槲高B接不同器官；
細(xì)胞層面上，每個(gè)器官有不同細(xì)胞進(jìn)行不同作用，細(xì)胞之間通性也是很復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)；
分子層面，細(xì)胞里有各種各樣蛋白質(zhì)等分子產(chǎn)生相互作用，也形成了很復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)。
所以，如果為一種胃部疾病找合適治療靶點(diǎn)，就需要對(duì)整個(gè)網(wǎng)絡(luò)有透徹的了解。
需要測(cè)量每一個(gè)環(huán)節(jié)、每一個(gè)尺度，包括整個(gè)機(jī)體組織尺度，整個(gè)組織的切片，細(xì)胞之間如何通信，如何表達(dá)這些基因。甚至要看到細(xì)胞里的蛋白質(zhì)互相作用，收集這些數(shù)據(jù)會(huì)非常復(fù)雜。
例如，需要測(cè)量單個(gè)細(xì)胞基因表達(dá)量，蛋白質(zhì)表達(dá)量。甚至還需要同時(shí)測(cè)量單個(gè)細(xì)胞基因表達(dá)、不同細(xì)胞在空間、組織里面的表達(dá)。
第二，對(duì)于包括基因?qū)用娴幕驕y(cè)序、表觀(guān)組，蛋白質(zhì)表達(dá)、蛋白質(zhì)代謝，組織層面、機(jī)理層面等多維度、多尺度的數(shù)據(jù)，如何進(jìn)行復(fù)雜且多樣化的融合處理。
傳統(tǒng)方式是對(duì)每個(gè)維度分開(kāi)分析，再通過(guò)人來(lái)做整合；現(xiàn)在可以用AI將多尺度、多樣化數(shù)據(jù)整合。
除了數(shù)據(jù)多樣性問(wèn)題，數(shù)據(jù)量增加也非常快，生物數(shù)據(jù)每7個(gè)月翻一倍。
但是傳統(tǒng)方式分析效率卻不高，所以就需要AI模型用HPC方式，把數(shù)據(jù)里有用或微弱的信息整合。
第三個(gè)挑戰(zhàn)，行業(yè)配合問(wèn)題。數(shù)據(jù)分析與實(shí)驗(yàn)往往是兩波人，他們之間的溝通缺乏一個(gè)非常高效的系統(tǒng)，將預(yù)測(cè)、模型輸出和試驗(yàn)系統(tǒng)進(jìn)行整合，加速迭代。
通常情況下，都是數(shù)據(jù)分析員根據(jù)根據(jù)已有知識(shí)在腦海里形成假設(shè)，然后讓實(shí)驗(yàn)員做實(shí)驗(yàn)；有了數(shù)據(jù)后，再給數(shù)據(jù)分析團(tuán)隊(duì)分析，驗(yàn)證假設(shè)是否成立，決定下一次實(shí)驗(yàn)。
整個(gè)實(shí)驗(yàn)-數(shù)據(jù)分析-模型環(huán)節(jié)比較開(kāi)環(huán)，但不是完全開(kāi)環(huán)，缺少一個(gè)非常高效的系統(tǒng)，將預(yù)測(cè)或模型輸出和實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)整合，加速迭代過(guò)程。
為了解決這三個(gè)挑戰(zhàn)，有必要形成一個(gè)AI-實(shí)驗(yàn)的閉環(huán)系統(tǒng)，把預(yù)測(cè)和濕試驗(yàn)的環(huán)節(jié)打通到同一個(gè)系統(tǒng)。
百圖生科建立了干濕試驗(yàn)閉環(huán)的高通量平臺(tái)，這個(gè)平臺(tái)在AI模型有一個(gè)巨大的場(chǎng)景，可以整合現(xiàn)有的數(shù)據(jù)，產(chǎn)生異構(gòu)的、復(fù)雜的知識(shí)圖譜。
基于知識(shí)圖譜可以進(jìn)行AI模型擬合，或者整合這些數(shù)據(jù)并且產(chǎn)生預(yù)測(cè)。例如要探究某個(gè)蛋白質(zhì)是不是某個(gè)疾病的靶點(diǎn)，或者我們?cè)O(shè)計(jì)出方案是不是針對(duì)這個(gè)靶點(diǎn)有效，直接發(fā)放給實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)，收集到的可能是生物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，可能是翻譯的數(shù)據(jù)，甚至是圖像數(shù)據(jù)，很快可以通過(guò)AI模型或者計(jì)算機(jī)視覺(jué)方法更新，再進(jìn)行下一個(gè)實(shí)驗(yàn)。
接下來(lái)，我再介紹一下AI主要在每個(gè)環(huán)節(jié)可以做什么，大概分為三部分：
第一，在藥物發(fā)現(xiàn)階段找到新靶點(diǎn)；
第二，根據(jù)靶點(diǎn)設(shè)計(jì)新的藥物分子；
第三，在試驗(yàn)閉環(huán)階段進(jìn)行交互學(xué)習(xí)。
下面具體列舉幾個(gè)案例：
第一個(gè)案例，AI找出目標(biāo)蛋白質(zhì)，例如在復(fù)雜蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)，或信號(hào)通路里找出蛋白質(zhì)。
細(xì)胞膜上有很多蛋白質(zhì)，阻斷或激活膜蛋白的作用就會(huì)產(chǎn)生細(xì)胞間的生物作用。而且，每個(gè)蛋白質(zhì)在不同疾病里，對(duì)應(yīng)蛋白質(zhì)表達(dá)單元也不一樣。
尋找針對(duì)某個(gè)疾病表現(xiàn)的蛋白質(zhì)，就需要把得到的細(xì)胞基因表達(dá)數(shù)據(jù)、蛋白質(zhì)表達(dá)數(shù)據(jù)整合到同一網(wǎng)絡(luò)里。
過(guò)去，有很多生物學(xué)家做了這方面研究，模型做得很復(fù)雜，將很多復(fù)雜的AI模型遷移到生物網(wǎng)絡(luò)里。
例如在生物計(jì)算領(lǐng)域，蛋白質(zhì)之間連接產(chǎn)生了非常復(fù)雜相互作用網(wǎng)絡(luò)。
這個(gè)網(wǎng)絡(luò)不單是兩兩蛋白質(zhì)作用，也可能有三、四個(gè)蛋白質(zhì)相互形成作用。蛋白質(zhì)又關(guān)系到關(guān)鍵基因表達(dá)，每個(gè)節(jié)點(diǎn)有非常復(fù)雜的屬性，就需要用圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行推理。
我們也可以借鑒其他領(lǐng)域的圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，融合在一起學(xué)習(xí)更好的模型。
圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)是現(xiàn)在比較火的領(lǐng)域，大量搜索的經(jīng)驗(yàn)都可以遷移到靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域，讓靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)變得更有效，融合各種各樣信息。
第二個(gè)案例，AI怎樣針對(duì)靶點(diǎn)設(shè)計(jì)有效藥物。一般藥物都是有機(jī)小分子或大分子，或蛋白質(zhì)或RNA。
所以，設(shè)計(jì)藥物就要涉及很多小分子性質(zhì)和大分子結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)。例如AlphaFold 2可以根據(jù)給定序列預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。
蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)對(duì)其功能、作用非常關(guān)鍵，如果知道蛋白質(zhì)功能結(jié)構(gòu)就可以更好了解其功能，所以，準(zhǔn)確蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)對(duì)設(shè)計(jì)結(jié)構(gòu)非常關(guān)鍵。
除了蛋白質(zhì)，AI領(lǐng)域還能看到各種各樣搜索。例如RNA分子二級(jí)結(jié)構(gòu)、三級(jí)結(jié)構(gòu)，如果AI預(yù)測(cè)出這些結(jié)構(gòu)對(duì)RNA藥物設(shè)計(jì)也有幫助。
除此之外，各種各樣小分子以及它們的屬性，毒性、水溶性，針對(duì)某一個(gè)靶點(diǎn)的有效性，也都可以通過(guò)AI模型預(yù)測(cè)。
其實(shí)，生物制藥的數(shù)據(jù)形態(tài)與傳統(tǒng)互聯(lián)網(wǎng)差異較大，生物制藥數(shù)據(jù)中很多是圖數(shù)據(jù)，而傳統(tǒng)互聯(lián)網(wǎng)主要以網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)、人的行為數(shù)據(jù)為主。
在生物制藥領(lǐng)域，如果想對(duì)一張圖結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)測(cè)，或者對(duì)生成的小分子、大分子等生物序列比對(duì)，就需要各種各樣圖數(shù)據(jù)模型和VAE模型，甚至還要基于VAE模型學(xué)習(xí)小分子表征，進(jìn)行小分子搜索和優(yōu)化。
除了預(yù)測(cè)結(jié)構(gòu)和功能外，AI在小分子性質(zhì)優(yōu)化上也有很多應(yīng)用，例如已知一個(gè)小分子是潛在藥物，利用AI更高效合成這些小分子，這就涉及到AI模型和博弈數(shù)搜索的結(jié)合。
目前，AI在小分子、大分子的應(yīng)用已經(jīng)非常完善，AlphaFold2本身就是非常復(fù)雜的AI模型。
第三個(gè)案例，預(yù)測(cè)RNA二級(jí)結(jié)構(gòu)折疊，通過(guò)RNA序列來(lái)預(yù)測(cè)結(jié)構(gòu)。
我認(rèn)為RNA藥物未來(lái)可能是AI制藥非常好的應(yīng)用方向。
這是RNA二級(jí)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)演示，先輸入RNA序列，如果需要預(yù)測(cè)RNA結(jié)構(gòu)。就要在RNA 序列遠(yuǎn)端位點(diǎn)折疊，使空間上比較接近，位點(diǎn)接近程度用接觸圖表征。
AI模型可以在其中基于序列輸入預(yù)測(cè)接觸圖，目前最好的手段就是深度學(xué)習(xí)，它的完善程度甚至超越了一些計(jì)算機(jī)視覺(jué)類(lèi)模型。
用AI分析這樣的數(shù)據(jù)，首先需要對(duì)序列分析，例如可以通過(guò)自然語(yǔ)言處理模型表征生物學(xué)序列。
這時(shí)，Transformer模型預(yù)測(cè)的是2D的結(jié)果，如果要生成圖像數(shù)據(jù)，還需要做卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)產(chǎn)生特征，再預(yù)測(cè)接觸圖。
而且還要考慮結(jié)構(gòu)的限制，AlphaFold 2就是采用類(lèi)似的策略，這相比傳統(tǒng)模型確實(shí)有巨大提高。
實(shí)驗(yàn)和AI模型閉環(huán)情況下，除了基因表達(dá)數(shù)據(jù)、蛋白質(zhì)表達(dá)數(shù)據(jù)之外，AI還可以解決有細(xì)胞圖像的數(shù)據(jù)。
細(xì)胞圖像數(shù)據(jù)圖像可能有六個(gè)頻道熒光圖像，如何基于熒光圖像，描述出微妙的細(xì)胞狀態(tài)變化，就需要做很多模型開(kāi)發(fā)和設(shè)計(jì)。
此外，AI還可以提升一些信息含量比較高的實(shí)驗(yàn)的效率。
第四個(gè)案例，有效打標(biāo)簽。這不止是AI模型問(wèn)題，也是系統(tǒng)設(shè)計(jì)的問(wèn)題，而且也需要專(zhuān)家知識(shí)。
往往一開(kāi)始只能獲得少量精標(biāo)簽，訓(xùn)練一個(gè)尚可的模型。
但是如果讓這個(gè)模型變成更準(zhǔn)確的模型，就需要閉環(huán)的系統(tǒng)，讓AI模型對(duì)大量沒(méi)有標(biāo)簽的圖像打標(biāo)簽，并呈現(xiàn)給無(wú)專(zhuān)業(yè)背景篩選，再給專(zhuān)家進(jìn)行精標(biāo)簽；精標(biāo)簽打完后，再回流到AI模型更新，進(jìn)行下一環(huán)。
整個(gè)過(guò)程如果在閉環(huán)情況下，就更有可能在少量精標(biāo)簽情況下，讓模型繼續(xù)對(duì)大量沒(méi)有精標(biāo)簽的圖像打標(biāo)簽。
此外，AI還可以輸出分割標(biāo)準(zhǔn)，以及選擇什么樣圖片打標(biāo)簽，在各個(gè)環(huán)節(jié)都有很多可以做東西，有很多可以提高的空間。
最后總結(jié)一下，我們目前面臨的都還是非常復(fù)雜的問(wèn)題，即使有很多觀(guān)測(cè)手段，收集到大量數(shù)據(jù)，有如此多的AI模型，也還是杯水車(chē)薪。
未來(lái)，如何把AI模型、專(zhuān)家知識(shí)和實(shí)驗(yàn)手段結(jié)合在一起，還需要交叉學(xué)科的團(tuán)隊(duì)一起努力，希望感興趣的同學(xué)加入這個(gè)領(lǐng)域，把生物計(jì)算交叉學(xué)科研究做得更好。
這是今天我想講的就是以上這些，如果感興趣，額外的信息可以關(guān)注我們公司的公眾號(hào)并訪(fǎng)問(wèn)我們的網(wǎng)站。謝謝大家！
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