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| 本文作者： 木子 | 2021-12-31 16:49 |
盛普生命科技有限公司（Suntrap Life Technologies Ltd.）自2020年2月，審慎地針對COVID-19的特性進行了評估和發展預測，快速立項并組建了盛普研究團隊，利用自建并符合藥物發現科學規律的S-CPDD藥物設計體系與藥物發現系統及IDDNU?（國際藥物設計與發現網絡聯盟，International Drug Design Network Union）平臺，充分跟蹤分析患者的病理特征、臨床需求，研究總結COVID-19致病機理及相關社會訴求。從藥物研究方向確定到相關靶標獲取，從分子設計篩選到臨床前驗證的各個環節，盛普全面以臨床價值為導向，將生物醫學研究可快速向工業化產品轉化的方向作為標準，開發能夠普惠大眾的新藥產品，從而實現新藥研發的根本意義。
盛普研究團隊最終確定，針對COVID-19的藥物研發方向為開發多靶向廣譜抗冠狀病毒防治藥物。
盛普通過自研的IDDNU?系統平臺， 運用AI輔助藥物設計模塊平衡SARS-CoV-2相關各靶標間的相互作用，結合盛普（Suntrap）臨床及藥物相關數據資源庫，借助ADMET（藥物的吸收，分配，代謝，排泄和毒性）性質預測、靶標和SARS-CoV-2感染細胞模型活性預測等虛擬篩選模塊，快速遴選出活性好且毒性低的潛在化合物，再將這些潛在化合物進行細胞表型抗病毒篩選實驗。
2020年5月，盛普研究團隊通過篩選，發現了具有多靶標抗COVID-19作用的先導化合物LeSoleil-T。進一步研究發現，LeSoleil-T的多靶標設計屬性，可以應對廣譜抗冠狀病毒的訴求。
盛普研究團隊在2020年8月委托廣東省公共衛生研究院（廣東省疾控中心）開始進行SARS-CoV-2對LeSoleil-T（萊素理）的敏感性研究，數據表明：LeSoleil-T毒性低，其TC50值為121.06 μg/mL；LeSoleil-T在121.06 μg/mL濃度下對SARS-CoV-2的抑制率高達99.41%，且LeSoleil-T在低濃度（0.195~1.562 μg/mL）下依然對SARS-CoV-2有較高的抑制作用，其抑制率大于63.06%。在毒性、劑量與生物體的藥效關系論證階段中，大鼠模型實驗結果顯示LeSoleil-T的LD50大于5 g/kg，表明LeSoleil-T在動物水平上具有很高的安全性。
為了明確LeSoleil-T抗COVID-19的藥理學作用機制，盛普研究團隊對SARS-CoV-2的侵染機制進行了系統分析總結。研究表明冠狀病毒侵染人體細胞的兩種主流途徑，分別是內吞途徑和非內吞途徑。兩種侵染途徑具有共性，即均通過宿主細胞的TMPRSS2蛋白酶激活冠狀病毒的Spike蛋白，并與宿主細胞表面ACE2受體蛋白結合，使病毒顆粒或其遺傳物質進入細胞，最后通過Mpro蛋白進行復制。
SARS-CoV-2主要通過呼吸進入口、鼻腔。口、鼻腔黏膜是與空氣直接接觸面積最大的黏膜，且ACE2受體蛋白在鼻腔黏膜細胞上高表達，因此口腔咽部以及鼻腔容易被SARS-CoV-2侵染。其中鼻腔細胞被侵染后，SARS-CoV-2會通過鼻腔到達鼻竇，鼻竇周圍具有4個空腔，分別是額竇、蝶竇、篩竇、上頜竇，其竇口均與鼻腔相通，病毒會在這四個腔體內藏匿并大量復制后釋出。此外，SARS-CoV-2容易與唾液酸結合躲避人體自身免疫系統的殺滅。
當病毒在口鼻腔部位大量復制后，通過咽部下行至肺部，在多種細胞因子和化學趨化因子介導下引發一系列級聯反應，從而造成嚴重的肺部炎癥和病變。對肺部組織造成如肺萎縮、肺水腫的損傷，影響機體對氧的吸收，導致急性呼吸窘迫癥，這是許多重癥病人死亡的主要原因。SARS-CoV-2下行后，快速在人體內擴散，從而造成全身性感染，引發病癥，包括病毒性感染肺部炎癥、胃腸道功能紊亂以及中樞神經系統和周邊神經系統、心肌纖維和心肌細胞、肝腎組織和肌肉組織等的損傷。
基于LeSoleil-T對SARS-CoV-2的抑制作用，盛普研究團隊進行了深入的藥理作用機制探究，并開展相關實驗驗證。實驗結果發現LeSoleil-T在臨床用于SARS-CoV-2感染的治療具有以下藥理作用：廣譜抗冠狀病毒抑制作用、抗炎作用、神經元保護作用以及延緩及逆轉組織纖維化作用。該項廣譜抗冠狀病毒研究成果已于2021年1月獲得了中國發明專利授權，并通過PCT遞交國際專利申請，并向多個國家的地區申請專利保護。
盛普研究團隊發現，LeSoleil-T對SARS-CoV-2等冠狀病毒的抑制作用通過直接抑制SARS-CoV-2復制和侵染相關的TMPRSS2和Mpro（又稱為3CLpro）靶標蛋白活性得以實現。一方面LeSoleil-T抑制TMPRSS2對Spike蛋白的激活，切斷病毒進入宿主細胞的途徑。另一方面LeSoleil-T抑制SARS-CoV-2的Mpro蛋白活性以抑制病毒復制。此外，Mpro存在多種冠狀病毒中，LeSoleil-T抑制Mpro蛋白活性進而抑制冠狀病毒復制。因此，LeSoleil-T具有廣譜抗冠狀病毒作用。
臨床研究發現：在死亡病例中，患者的中性粒細胞計數、D-二聚體、血尿素和肌酐水平持續升高，而淋巴細胞計數持續下降，直至死亡。盛普研究團隊發現LeSoleil-T能消除SARS-CoV-2感染引起的炎癥。LeSoleil-T的抗炎作用主要是抑制促炎因子表達和減少氧化應激反應，具體包括：①抑制中性粒細胞聚集，以減少氧化應激反應產生4-HNE（4-羥基壬烯醛），從而減少脂質過氧化終產物的形成，起到抑制炎癥作用；②直接抑制促炎因子（Tnf-α、IL-1β、IL-6、Mcp-1、Mcp-2和Mip-1α等）的表達；③通過激活PGC-1α（過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活物）、Nrf1（核因子-E-1-調節因子-1）和Nrf2（核因子-E-2-調節因子-2）的相互作用，調節線粒體的合成、呼吸和各種抗氧化酶，同時Nrf2/ARE（抗氧化反應元件）復合物調控HO-1（血紅素氧合酶-1）蛋白表達來清除自由基。
根據對COVID-19的臨床研究表明，感染引發后遺癥包括神經系統受損、肺炎導致的肺纖維化、心肌纖維和心肌細胞損傷以及肝腎損傷等。針對SARS-CoV-2引起的神經系統損傷，LeSoleil-T可以通過調節相關蛋白表達及減少應激反應實現神經元保護作用，具體表現為LeSoleil-T：①能夠減少炎癥反應減輕神經細胞損傷，保護神經元；②激活NF-κB（轉錄因子核因子-κB），從而抑制小膠質細胞的炎癥，抑制小膠質細胞和星形膠質細胞增生，保護神經元；③能夠抑制c-fos（抑癌基因）和c-jun（原癌基因）表達，并調節bax（促細胞凋亡因子）和Bcl-2（細胞凋亡抑制因子）、caspase-3（細胞凋亡終末剪切酶）基因的表達，保護神經元；④可以在大腦皮層重建Akt（蛋白激酶B）和pAkt（磷酸化蛋白激酶B）的表達，維持Akt和pAkt水平，促進神經元存活。
針對COVID-19引起的肺纖維化，盛普研究團隊發現LeSoleil-T在體內外能夠減少iNOS（誘導型一氧化氮合酶）蛋白表達，從而減少NO與自由基結合形成RNS，減少硝基應激反應，減少肺損傷，減弱肺纖維化。其次，LeSoleil-T抑制TGF-β1介導的EMT（上皮細胞向間充質細胞轉分化）信號通路：降低SMAD2/3磷酸化、減少ERK1/2（細胞外信號調節激酶）并激活SMAD信號，從而降低Coll和Timp蛋白表達、上調MMP（基質金屬蛋白酶）表達、減少ECM（細胞外基質）表達，防止ECM過度積累、降低肌成纖維細胞的生成，達到修復損傷組織，延緩及逆轉肺纖維化的目的。
基于對SARS-CoV-2致病機理及LeSoleil-T藥理作用的總結分析，盛普研究團隊進一步開展了對感染SARS-CoV-2患者臨床癥狀的研究，優化并開發出不同的臨床制劑，并于2020年11月完成了設計劑型的基礎配伍。LeSoleil萊素理?廣譜抗COVID-19防治噴劑，包括LeSoleil萊素理?-01口噴劑、LeSoleil萊素理?-02鼻噴劑以及LeSoleil萊素理?-02+防治型超聲霧化吸入劑，適用于COVID-19的防護和無癥狀或輕癥感染患者。LeSoleil萊素理?-03為治療性抗COVID-19霧化吸入劑，適用于COVID-19中、重癥感染患者。此外，LeSoleil萊素理?-03也適用于SARS-CoV-2感染后引發的肺纖維化后遺癥患者。以上三類制劑均適用于兒童、成人及老人。
LeSoleil萊素理?廣譜抗COVID-19防治噴劑攜帶和使用極其便利，針對需防護健康人群或COVID-19無癥狀、輕癥患者，使用LeSoleil萊素理?廣譜抗COVID-19防治噴劑，可以有效預防SARS-CoV-2感染和阻斷傳播。LeSoleil萊素理?廣譜抗COVID-19防治噴劑可應對SARS-CoV-2及變異毒株（德爾塔毒株、奧密克戎毒株等）的防治。此外，盛普研究團隊的臨床前研究發現，LeSoleil萊素理?還可以用于包括流感病毒及變異毒株（H1N1、H5N1、H7N1、H7N2、H7N3、H7N7、H7N9、H9N2和H10N8）引發的上呼吸道感染，新對應癥尚需臨床研究驗證。
LeSoleil萊素理?廣譜抗COVID-19防治噴劑的特點在于：①抑制病毒復制，控制病毒在口鼻腔的載量，降低病情加重的概率；②抑制SARS-CoV-2與唾液酸的結合，協助人免疫系統識別SARS-CoV-2病毒；③LeSoleil-T帶正電荷，能有效吸附帶負電荷的SARS-CoV-2，抑制病毒轉移；④抑制促炎因子產生，從而抑制炎癥，能有效治療由COVID-19感染引起的上呼吸道炎癥等相關癥狀；⑤具有與口腔和鼻腔粘液相近的動態稠度，可以使廣譜抗COVID-19防治噴劑到達口腔、鼻腔后均勻粘附在黏膜上，形成“生物保護膜”，維持較長時間。對于某些無癥狀或輕度感染者咳嗽、噴嚏呼氣時會排出少量病毒，在使用LeSoleil萊素理?廣譜抗COVID-19防治噴劑后，其活性成分LeSoleil-T可以抑制排出的病毒，阻斷病毒傳播途徑，實現更泛意的防護效果。
針對SARS-CoV-2中、重癥感染患者，一天兩次使用LeSoleil萊素理?-03溶于無菌注射用水后，通過呼吸機及醫用霧化器械以吸入的方式通過呼吸道直達肺部，可以治療呼吸道及肺部SARS-CoV-2感染以及炎癥。LeSoleil萊素理?-03的特點與作用如下：①藥物的粒徑小，無異物感，借助醫用機械或小型醫用級超聲霧化裝置吸入并通過支氣管到達肺部，避免首過效應；②局部藥物濃度高，起效快，快速抑制病毒的復制，消除呼吸道和肺部炎癥，減緩呼吸困難、迅速排痰解除癥狀；③減少肺部炎癥和氧化應激反應，防止細胞損傷生成肌成纖維細胞，延緩組織纖維化；④調節促細胞凋亡因子和細胞凋亡抑制因子表達，修復肺部損傷組織，逆轉組織纖維化。
目前盛普研究團隊針對感染SARS-CoV-2愈后產生的后遺癥，味覺喪失、中樞神經系統及周邊神經系統損傷等深度驗證仍在進行中。
新冠大流行已持續近兩年，SARS-CoV-2變異毒株不斷產生，全球發病率依舊持續上升。截至今日盛普研究團隊在多靶標抗新冠藥物設計方向上取得了一定程度的突破，需要加速獲取臨床研究驗證數據，加強合作才有更多的機遇和更多的可能性。為了讓LeSoleil萊素理?抗COVID-19藥物進行更深入和廣泛的臨床研究，使COVID-19成為不阻礙社會穩定、經濟發展和人類健康的障礙，Suntrap面向全球招募有資質的臨床研究機構，開展LeSoleil萊素理?廣譜抗冠狀病毒系列藥物對COVID-19所有已知SARS-CoV-2變異毒株的藥效進行臨床再驗證研究。
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