蛋白質(zhì)對于生命至關(guān)重要，幾乎所有疾病，包括癌癥、癡呆癥都與蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能息息相關(guān)。數(shù)以億計的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)含有豐富的生物信息，既可以用于生物過程推理，也可以用于藥物開發(fā)或藥物干預。然而，經(jīng)過幾十年的努力，科學家們只預測了人類蛋白質(zhì)序列中17%的氨基酸殘基。7月23日，《Nature》雜志發(fā)表的一篇題為“Highly accurate protein structure prediction for the human proteome”的研究論文引爆各大社交網(wǎng)絡(luò)。 這篇論文出自人工智能明星公司 DeepMind，當天其創(chuàng)始人 Demis Hassabis 在推特上興奮的表示，“ 這是我夢寐以求的一天，DeepMind 的創(chuàng)辦初衷就是用人工智能推動科學發(fā)展，造福于人類，我為我們的研發(fā)團隊感到無比驕傲?！?/span>據(jù)悉，這項研究成果將人類蛋白質(zhì)組預測范圍覆蓋到了 98.5%，其中58%的氨基酸的結(jié)構(gòu)位置做出可信預測（confident prediction），對36%的氨基酸的結(jié)構(gòu)預測達到很高的置信度（very high confidence）。DeepMind在官方博客中表示，作為蛋白結(jié)構(gòu)預測的強大的工具，AlphaFold將被廣泛應用于生命科學以及藥物研發(fā)等領(lǐng)域。“我們相信，這是迄今為止人工智能為推進科學發(fā)展做出的最重要的貢獻，也是人工智能造福人類最有價值的示例”。這篇博客的標題為《把AlphaFold的力量交到全世界的手中》，可見DeepMind對AlphaFold改變生命科學研究的信心。為了支持生物學和醫(yī)學研究，DeepMind 與 歐洲生物信息學研究所 ( EMBL-EBI ) 合作創(chuàng)建了第一個AlphaFold DB，并免費向?qū)W術(shù)界開放。這是迄今為止人類蛋白質(zhì)組最完整、最準確的高質(zhì)量數(shù)據(jù)集，它比人類通過生物實驗確定的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的數(shù)量還多兩倍。數(shù)據(jù)集地址：https://alphafold.ebi.ac.uk/數(shù)據(jù)庫涵蓋了人類蛋白質(zhì)組和其他 21 種關(guān)鍵生物的全蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預測結(jié)果，包括大腸桿菌、果蠅、斑馬魚等，蛋白質(zhì)種類達到了 35 萬種。DeepMind 表示，在接下來的數(shù)月，他們計劃將數(shù)據(jù)庫的范圍擴大到 1.3 億個蛋白結(jié)構(gòu)，目標是為所有具有已知序列的蛋白提供預測結(jié)構(gòu)。這項研究公布后，2009 諾貝爾生理學和醫(yī)學獎得主 Paul Nurse、馬克斯.普朗克生物物理化學研究所負責人 Patrick Cramer、樸茨茅斯大學結(jié)構(gòu)生物學教授兼酶創(chuàng)新中心 (CEI) 中心主任 John McGeehan、Google 創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官 Sundar Pichai等眾多科學家對此表達了高度贊譽，John McGeehan表示：“我們花費數(shù)月，甚至數(shù)年才完成的事情，AlphaFold 現(xiàn)在可能只需要一個周末?！?/span> “AlphaFold數(shù)據(jù)庫顯示了人工智能深刻加速科學進步的潛力。DeepMind的機器學習系統(tǒng)不僅在一夜之間極大地擴展了我們對蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和人類蛋白質(zhì)組所積累的知識，而且它對生命組成部分的深刻見解為科學發(fā)現(xiàn)的未來帶來了非凡的希望?！?/span>AlphaFold預測結(jié)構(gòu)并非沒有局限性，如尚且不能預測復雜復合體的3D結(jié)構(gòu)；在動態(tài)過程中，通常只能預測一個蛋白構(gòu)象；對于不產(chǎn)生特定結(jié)構(gòu)的氨基酸序列，無法做出可信的結(jié)構(gòu)預測。 然而，在五位行業(yè)專家的眼中，當DeepMind開始關(guān)注開源開放，并公開AlphaFold2源代碼和更多細節(jié)后，科學界將在此基礎(chǔ)上加速開發(fā)出更好的解決方法，這是人工智能預測蛋白質(zhì)，以及生物計算領(lǐng)域又一次飛躍的機會。（以下排序不分先后） 許東，密蘇里大學教授，AAAS、AIMBE Fellow從應用層面來講，這項研究所帶來的行業(yè)影響力是巨大的。DeepMind在論文中提到的高置信度蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預測，基本可以達到準實驗精度，而這極大地擴展了它的應用范圍。在以往的研究中，受限于預測的精度和可信度，諸如小分子藥物設(shè)計等方面的研究受到了很大的阻礙，而現(xiàn)在能夠在高置信度蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)上做分子對接預測。 當然， AlphaFold2 目前也存在一定的局限性，比如很多蛋白和區(qū)間并不能達到高置信度，AlphaFold2評估的一些高置信度，本質(zhì)上更像是一種高可信性的假設(shè)，它與實驗的第一手的觀察仍有差距。其主要原因在于蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)具有的很強的多變性，個別情況下，幾個氨基酸可能就會完全改變其結(jié)構(gòu)和功能，而人工智能系統(tǒng)基于統(tǒng)一性，很難發(fā)現(xiàn)這種變化和差異。換言之，預測結(jié)構(gòu)與實驗室結(jié)構(gòu)仍不能完全劃等號。不過我相信，隨著算法的提升和AI的數(shù)據(jù)邊際效應，AlphaFold2仍有很大的提升空間。值得一提的是，國內(nèi)近年來在AI預測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)方面的研究也取得了長足的進步。比如中科院卜東波教授主持的FALCON預測系統(tǒng)，其預測精度有了大幅度提升，雖然仍未達到AlphaFold2 的預測水平，但整體趨勢是快速向前發(fā)展的，這是人工智能技術(shù)日漸成熟的一種必然結(jié)果。人工智能預測在本質(zhì)上是基于大數(shù)據(jù)的統(tǒng)計，而非物理學過程。蛋白質(zhì)折疊結(jié)構(gòu)中的一些物理屬性，比如不同的酸堿度、溫度造成的結(jié)構(gòu)變化，AI是無法預測和分析的，這意味它不能完全取代傳統(tǒng)以物理為基礎(chǔ)的模擬、預測方法。不過，AI善于從海量數(shù)據(jù)中挖掘深度信息、發(fā)現(xiàn)規(guī)律，這種模式與蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預測等生物學研究需求非常契合，相信它未來會為生物學界和科學界帶來更大突破性的成果。 張陽，密歇根大學教授，I-TASSER 算法發(fā)明人 我有幸參加了 DeepMind 兩篇研究論文的評審工作。總體來看，所有審稿人都對第一篇 AlphaFold2 關(guān)于算法的文章評價很高，而對本次關(guān)于人類基因組的應用的論文有所保留，具體包括以下幾個方面： 第一是論文缺乏新意。自從蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預測問題被提出后，特別是人體基因組計劃后，如何用計算機算法對整體基因組進行蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預測，便成為了科學家努力的目標。在過去二十年，關(guān)于基因組蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預測的論文發(fā)表已發(fā)表很多，這遠不是第一篇。第二，從方法學來講，蛋白質(zhì)預測關(guān)鍵在于算法開發(fā)，應用層面是很直接的事情，只要有足夠的計算機資源就可以實現(xiàn)。第三，這篇文章注重強調(diào)如何利用預測結(jié)構(gòu)對蛋白質(zhì)功能進行分析，特別展示了三個蛋白例子。雖然這些努力很可貴，但是沒有一個例子是經(jīng)過雙盲實驗驗證，而這在蛋白質(zhì)功能預測方面是非常必要的。 這篇工作之所以備受關(guān)注，是因為 AlpahFold2 算法（即第一篇論文）達到了目前為止計算機能夠預測的最高精度。從 CASP14 的結(jié)果來看，AlphaFold2 有2/3的目標蛋白達到了實驗精度，在難度較高的非同源序列預測上，有1/3的目標蛋白達到這個精度，而人體基因庫中尚未解開的蛋白大部分為非同源蛋白。另外一方面，因為歷史的原因，CASP14 的測評是基于單結(jié)構(gòu)域的小蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。對多結(jié)構(gòu)域的大蛋白質(zhì)或者多鏈蛋白質(zhì)復合體結(jié)構(gòu)的預測，AlphaFold2 的模擬精度還是一個未知數(shù)。 許錦波，芝加哥豐田計算技術(shù)研究所教授，斯隆獎得主DeepMind 向外界公開源代碼和數(shù)據(jù)庫，將對學術(shù)界和工業(yè)界的研究發(fā)展產(chǎn)生重大影響，尤其是生物制藥等工業(yè)界。目前國內(nèi)的研究成果可能略顯滯后，但隨著人工智能算法的提升，加上更多高質(zhì)量數(shù)據(jù)庫的開源，相信在未來的2-3年內(nèi)相關(guān)研究會有一個質(zhì)的飛躍，或者達到與DeepMind比肩的水平。 作為最高等的生物，人類蛋白質(zhì)組的預測難度比較高，AlphaFold 雖然預測人類蛋白的覆蓋率達到了 98.5%，但其在氨基酸層面的結(jié)構(gòu)預測上仍有一定的提升空間。蛋白質(zhì)高精度預測不能完全依賴于人工智能技術(shù)，它應作為生物實驗方法的最佳補充技術(shù)，二者的關(guān)系是相輔相成的。數(shù)十年來，實驗方法尚未解開的人類蛋白結(jié)構(gòu)，仍需要基于大數(shù)據(jù)和算力的AI提供更多思路和可能，同時，加速現(xiàn)有生物結(jié)構(gòu)研究的AI， 其預測結(jié)果仍需要得到實驗的驗證。知名專家，人工智能與蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預測資深從業(yè)者在方法創(chuàng)新上，AlphaFold提出了一套全新的模型架構(gòu)與訓練策略；在應用價值上，AlphaFold蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫，將為更好地理解蛋白質(zhì)在生物體內(nèi)的功能與作用提供見解和參考。對于行業(yè)而言，AlphaFold為蛋白質(zhì)單鏈結(jié)構(gòu)、蛋白質(zhì)復合體以及蛋白質(zhì)小分子等結(jié)構(gòu)預測任務指明了思路，對基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計等領(lǐng)域可能會有較大的推動作用。目前，AlphaFold 對于模型輸入側(cè)的同源序列信息仍然存在一定的依賴，可能會出現(xiàn)預測不夠精確的問題；同時，對于三維結(jié)構(gòu)更多依賴于異構(gòu)接觸（heterotypic contacts）而非鏈內(nèi)接觸或同構(gòu)接觸的蛋白質(zhì)，也可能出現(xiàn)精度問題，這也是作者在論文中所提到的未來改進方向之一。在 AlphaFold（以及David Baker組的RoseTTAFold）發(fā)布之前，國內(nèi)已有一些將端到端學習引入到蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預測中的初步嘗試（包括我們tFold），在預測精度方面，基本可以達到與CASP14中排名第二的Baker組相仿的水平，但與AlphaFold 仍存在一定差距。在 AlphaFold 論文及代碼公開后，相信國內(nèi)這方面的研究將在短期內(nèi)迎來較大的提升幅度。在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預測領(lǐng)域，AlphaFold 的出現(xiàn)，在一定程度上降低了基于實驗數(shù)據(jù)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)測定的工作量；同時，通過結(jié)合真實實驗數(shù)據(jù)和 AlphaFold 預測出的結(jié)構(gòu)預測結(jié)果，可以解析出具有更高分辨率的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，為下游任務提供指導。此類技術(shù)可以僅基于序列數(shù)據(jù)，是基于實驗數(shù)據(jù)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫的某種程度上的有效補充。另一方面，現(xiàn)有方法的可解釋性以及與物理先驗知識的結(jié)合尚顯不足，如何為結(jié)構(gòu)預測結(jié)果提供令人信服的置信度衡量和微觀層面上的理論支持，還有待進一步探索。 郭天南，西湖大學教授，蛋白質(zhì)組大數(shù)據(jù)實驗室負責人這項成果意味 AI 已進入生命科學的微觀分子領(lǐng)域，并且向生命科學研究人員開放，其意義類似于AlphaGo進入人們生活（圍棋領(lǐng)域），它的廣泛使用可能對結(jié)構(gòu)生物學產(chǎn)生重大影響。正如DeepMind在論文中所說，Alphafold2 雖然發(fā)現(xiàn)了很多新的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，但是這些結(jié)構(gòu)是否完全正確，尚需要傳統(tǒng)生物實驗的驗證。在生命活動中，蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能具有高度的復雜性和動態(tài)性，在不同的功能狀態(tài)下，結(jié)構(gòu)可能也會發(fā)生改變。如某一個氨基酸的翻譯后修飾可能完全改變蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能，而目前，AlphaFold2是否具有氨基酸水平和翻譯后修飾的準確度，尚有待進一步研究和驗證。蛋白質(zhì)是生命活動的重要元件。蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的解析是理解蛋白質(zhì)的基石。AI用于蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的預測，是非常好的趨勢，象征著蓬勃發(fā)展的AI精英們進入生命科學的微觀世界。其成果有可能在藥物研發(fā)中發(fā)揮重要作用。當然，具有革命性的新技術(shù)的出現(xiàn)，也必然會受到該領(lǐng)域的嚴格審核。AlphaFold2的廣泛應用可能會受到一些阻力，但是這些阻力也正是科學技術(shù)不斷發(fā)展的動力。我相信AI應用于生命科學和醫(yī)療會越來越廣泛深入。通過實驗方法確定蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)是一項耗時且艱苦的工作，而 AlphaFold 證明了人工智能可以在短短幾分鐘內(nèi)準確預測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，并且精確到原子級。諾貝爾化學獎得主克里斯蒂安·安芬森（Christian Anfinsen）在1972年曾提出，基于蛋白質(zhì)的1D氨基酸序列可計算并預測蛋白質(zhì)的3D結(jié)構(gòu)。然而，3D結(jié)構(gòu)在形成之前會有數(shù)以億計的折疊方式。有數(shù)據(jù)顯示，一個典型的蛋白質(zhì)大約有10∧300種可能的構(gòu)型，如果用蠻力來計算所有可能的構(gòu)型可能花費的時間比宇宙都要長。去年，DeepMind 推出的人工智能預測系統(tǒng)全新版本 AlphaFold 2，攻克了這項長達50年多年的重大挑戰(zhàn)，并獲得了權(quán)威蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預測評估機構(gòu)（CASP）的認可——AlphaFold 2通過氨基酸序列預測蛋白質(zhì)折疊結(jié)構(gòu)，在 CASP14 評估中的總體中位數(shù)達到了 92.4 GDT。 這意味著，AlphaFold 2 的結(jié)構(gòu)預測達到了與使用冷凍電子顯微鏡（CryoEM）、核磁共振或 X 射線晶體學等實驗技術(shù)解析3D結(jié)構(gòu)幾乎相當?shù)木取?/span>其他同類 AI 相比，當時 AlphaFold2 的預測精度遙遙領(lǐng)先。 然而一周前，一支來自西雅圖華盛頓大學醫(yī)學院蛋白質(zhì)設(shè)計研究所的研究團隊發(fā)表論文“Accurate prediction of protein structures and interactions using a three -track neural network”提出，其研發(fā)的蛋白質(zhì)預測系統(tǒng) RoseTTAFold，已達到與 AlphaFold2 幾乎相當?shù)乃?，甚至在預測蛋白質(zhì)3D結(jié)構(gòu)方面速度更快、所需計算機處理能力更低。這項最新研究成果發(fā)布后立即登上了《 Science 》雜志。有趣的是，同一天，DeepMind在《Nature》也發(fā)表了兩篇論文，公開了AlphaFold人工智能系統(tǒng)的源代碼，并詳細描述了它的設(shè)計框架和訓練方法。目前，RoseTTAFold 的預測精度在 CASP14評估系統(tǒng)中排名第二，僅次于AlphaFold 剛剛發(fā)布的最新成果。此外，RoseTTAFold也選擇了開放源代碼和服務器免費提供給科學界。可以預見，隨著 RoseTTAFold 和 AlphaFold2 源代碼的公布，研究人員在兩者的基礎(chǔ)上繼續(xù)前進，將有望對人工智能系統(tǒng)做出進一步改進，如攻克目前尚且無法確定構(gòu)象的蛋白，以及設(shè)計全新的蛋白，相信更多科研機構(gòu)將在短期內(nèi)將迎來爆發(fā)式的提升。 相關(guān)鏈接：https://www.deepmind.com/blog/article/putting-the-power-of-alphafold-into-the-worlds-handshttps://www.nature.om/articles/s41586-021-03828-1
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