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| 本文作者： 張利 | 2017-03-03 22:49 |
原本當(dāng)時是研究心血管疾病，但男性受試者看到美女護士意外有反應(yīng)，因此轉(zhuǎn)研究男性勃起功能障礙。
“偉哥之父”穆拉德在一次座談會上講述其藥物開發(fā)過程時，這樣講道。這番話讓在場的觀眾驚訝得合不攏嘴，但這確實是藥物發(fā)現(xiàn)的一個主要方式：偶然發(fā)現(xiàn)。
藥物發(fā)現(xiàn)、生物標(biāo)志物篩選等環(huán)節(jié)均是一種苦苦尋覓的過程，要在自然界無數(shù)種物質(zhì)中找到一種能治療某種特定疾病的物質(zhì)。大多數(shù)情況下，科學(xué)家是無限擴大篩選對象以期邂逅目標(biāo)分子，人們通常利用高通量篩選（HTS）進行篩選，HTS成本十分昂貴，它由機器人自動完成，通過在同一時間進行數(shù)以百萬計的試驗，找出最有潛力達到目標(biāo)的化合物，提高藥物發(fā)現(xiàn)的“命中”幾率。目前，業(yè)界嘗試利用人工智能開發(fā)虛擬篩選技術(shù)，以取代或增強傳統(tǒng)的高通量篩選（HTS）過程，并提高篩選的速度和成功率。
那么，AI可用在哪里？具體怎么用呢？
AI可應(yīng)用于藥物開發(fā)的不同環(huán)節(jié)，包括新藥開發(fā)、藥物有效性/安全性預(yù)測、構(gòu)建新型藥物分子、篩選生物標(biāo)志物、研究新型組合療法等。
一種物質(zhì)變成藥物，必須要具備安全性、有效性的特征，而在新藥研發(fā)過程中提前預(yù)測，則可以極大程度地提高研發(fā)成功率。
Atomwise是藥物挖掘與人工智能結(jié)合領(lǐng)域比較有代表性的初創(chuàng)公司，其通過IBM超級計算機分析數(shù)據(jù)庫，并用深度學(xué)習(xí)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分析化合物的構(gòu)效關(guān)系，于藥物研發(fā)早期評估新藥風(fēng)險。
不僅如此，Atomwise還自己研發(fā)了深度學(xué)習(xí)網(wǎng)絡(luò)AtomNet，以識別了醫(yī)藥化學(xué)中的基礎(chǔ)模塊，并且聲稱自己在新藥發(fā)現(xiàn)、結(jié)合親和力預(yù)測和毒性檢測上得到了世界上最好的結(jié)果。
2015年，公司宣布在尋找埃博拉病毒治療方案方面有一些進展，在已有藥物中，有兩種或許能用來抗擊埃博拉病毒，找到這兩種藥物用時僅一周，而用傳統(tǒng)藥物研發(fā)方法尋找則可能要耗費好幾年的時間。
目前，Atomwise的商業(yè)模式是：為制藥公司、創(chuàng)業(yè)公司和研究機構(gòu)提供候選藥物預(yù)測服務(wù)。除此之外，公司與Merck公司和Autodesk也合作進行一些保密項目。
據(jù)了解，藥物挖掘是AI應(yīng)用最早且進展最快的領(lǐng)域。通過計算機模擬，可以對藥物活性、安全性和副作用進行預(yù)測。
BenevolentAI是英國的一家人工智能公司，公司旨在將人工智能應(yīng)用于醫(yī)學(xué)研究的龐大數(shù)據(jù)庫以快速篩選和組織數(shù)據(jù)，并且有一個“小目標(biāo)”：用AI顛覆整個藥物研發(fā)過程。
BenevolentAI公司顛覆的具體過程是這樣的：
數(shù)據(jù)分析：通過深度學(xué)習(xí)和自然語言處理理解和分析大量的生物科學(xué)信——專利、基因組數(shù)據(jù)和所有生物醫(yī)學(xué)期刊和數(shù)據(jù)庫每天上傳的10,000多份出版物。
深度學(xué)習(xí)軟件攝取、分析信息，找出關(guān)聯(lián)并提出相應(yīng)的候選藥物，進一步篩選具有對某些特定疾病有效的分子結(jié)構(gòu)，比如可用于神經(jīng)退行性疾病但沒有心臟或肝臟副作用的分子。
2016年11月，強生旗下楊森公司與BenevolentAI達成協(xié)議，用后者的人工智能技術(shù)評估小分子化合物的臨床潛力。據(jù)雷鋒網(wǎng)了解，目前BenevolentAI已經(jīng)獲得了一定數(shù)量的臨床階段的新藥物，以及相關(guān)專利的獨家許可證。
藥物作用于體內(nèi)特殊部位，有如鑰匙與鎖的關(guān)系，科學(xué)家們通常通過研究構(gòu)效關(guān)系或研究靶標(biāo)生物大分子的結(jié)構(gòu)，進行藥物分子設(shè)計。
一家位于Baltimore的生物信息公司—— Insilico Medicine，顯得與眾不同，公司使用了一種較新的深度學(xué)習(xí)技術(shù)：生成式對抗網(wǎng)絡(luò)(GAN)來構(gòu)建藥物分子。
對此，Insilico公司CEO說道，“不同于通過不斷試驗試錯來尋找先導(dǎo)化合物，你可以告訴這個網(wǎng)絡(luò)產(chǎn)生這樣的化合物分子?！?/p>
GANs 通過使用兩個競爭神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，創(chuàng)建不同于真實數(shù)據(jù)的新數(shù)據(jù)，生成模型產(chǎn)生“看起來像”真實數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)，鑒別模型輸入生成數(shù)據(jù)和真實數(shù)據(jù)，并且區(qū)分他們。生成模型通常用于創(chuàng)建圖像、語音或文本，也有公司將其應(yīng)用于癌癥藥物開發(fā)。
GAN，概率生成模型的目的，就是找出給定觀測數(shù)據(jù)內(nèi)部的統(tǒng)計規(guī)律，并且能夠基于所得到的概率分布模型，產(chǎn)生全新的，與觀測數(shù)據(jù)類似的數(shù)據(jù)。GAN的或者一般概率生成模型的訓(xùn)練目的，就是要使得生成的概率分布和真實數(shù)據(jù)的分布盡量接近，從而能夠解釋真實的數(shù)據(jù)。
據(jù)雷鋒網(wǎng)了解，這種用生成對抗網(wǎng)絡(luò)（Generative Adversarial Networks ，GANs）發(fā)展、訓(xùn)練新的分子結(jié)構(gòu)的方法，能大幅度減少尋找有潛在藥物特性物質(zhì)的時間和其他成本。
據(jù)雷鋒網(wǎng)了解， Insilico與美國保健品供應(yīng)商Life Extension合作，幫助后者開發(fā)具有新型營養(yǎng)作用的分子結(jié)構(gòu)，并且Insilico公司也與Novartis、Champions Oncology和其他多家合作伙伴密切合作。
生物標(biāo)志物（Biomarker）是指可以標(biāo)志系統(tǒng)、器官、組織、細胞及亞細胞結(jié)構(gòu)或功能的改變或可能發(fā)生的改變的生化指標(biāo)。在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，生物標(biāo)志物可用于疾病診斷（例如前列腺特異性抗原PSA可用于前列腺癌診斷）、判斷疾病分期（例如惡性腫瘤的分期）或者用來評價新藥或新療法在目標(biāo)人群中的安全性及有效性。
2016年10月，美國國防部宣布與生物制藥公司“博格健康”合作，利用人工智能技術(shù)開展新藥研發(fā)，以尋找應(yīng)對現(xiàn)有藥物不起反應(yīng)的侵入性乳腺癌治療方案，將篩選多達25萬個樣本來尋找早期癌癥的新生物學(xué)指標(biāo)和生物標(biāo)記。
博格健康有一個人工智能平臺，該平臺篩選過程是這樣的：
研究人員首先將對來自健康供體的樣品和各種乳腺癌亞型的樣品進行基因測序，從而對存在于癌細胞和正常細胞中的突變、蛋白及細胞過程建立基因組信息。
這些數(shù)據(jù)將與患者的已知病史結(jié)合起來送入人工智能平臺，并利用數(shù)萬個數(shù)據(jù)點建立起健康及患病組織的不同模型。
該平臺的算法最終將找出橫跨這些模型的分子簽名中的熱點。這些熱點或可代表生物標(biāo)記或藥物靶點。
藥物與機體生物大分子的結(jié)合部位即藥物靶點，而選擇確定新穎的有效藥靶是新藥開發(fā)的首要任務(wù)。
2016年12月，醫(yī)藥巨頭輝瑞與 IBM Watson Health簽署一個協(xié)議：將Watson的超級計算能力用于其研發(fā)新型抗癌藥中。
輝瑞用到的是其基于云端的人工智能平臺：Watson for Drug Discovery，輝瑞的研究人員通過這個工具分析大量孤立的數(shù)據(jù)來源，包括許可的和公開的可用數(shù)據(jù)以及公司自己的數(shù)據(jù)，并且可以驗證假設(shè)，實時交互得到有證據(jù)的結(jié)果，用于免疫腫瘤領(lǐng)域新藥物靶點的發(fā)現(xiàn)、組合療法的研究和患者治療策略的選擇中。
算法是一系列包含能夠幫助人解決問題、完成目標(biāo)任務(wù)的規(guī)則的步驟，用正確的方式把這些步驟和規(guī)則組織起來，能夠自動化算法建立人工智能（AI）。AI能夠幫助我們做大量的分析性工作，讓我們把時間集中于更有價值的事情。而在藥物開發(fā)環(huán)節(jié)，AI（深度學(xué)習(xí)）能做到的主要有這些：
處理巨大的數(shù)據(jù)庫，利用不同的實驗數(shù)據(jù)，提高多種疾病的預(yù)測精度。
尋找生物標(biāo)志物或藥物靶點。
研究特定疾病的療法等。
分析藥物構(gòu)效關(guān)系，取代或增強傳統(tǒng)的高通量篩選（HTS）過程，并提高篩選的速度和成功率。
“在許多靶點上，它都實現(xiàn)了接近完美的預(yù)測質(zhì)量，使其尤其適合被用作虛擬篩選裝置。總之，深度學(xué)習(xí)提供了建立虛擬篩選并將其作為藥物設(shè)計管道中標(biāo)準(zhǔn)步驟的機會?！?/p>
評估藥物副作用：當(dāng)存在成千上萬個化合物都可能對某個疾病顯示出某種療效，評估藥物的副作用。
按需構(gòu)造分子或設(shè)計新型藥物分子。
傳統(tǒng)的藥物開發(fā)是一個不斷試驗、不斷試錯的過程，在這種思路下，藥物從最初的實驗室研究到最終擺放到藥柜銷售平均要花費12年時間，需要投入66.145億元人民幣、7000874個小時、6587個實驗、423個研究者，最后得到1個藥物。
AI助力的藥物研發(fā)從數(shù)據(jù)開始，并通過數(shù)據(jù)生成假定藥物，并且顯示出更快、更有效率開發(fā)新藥的潛力。以Atomwise為例，其超級計算機可以在幾天之內(nèi)評估820萬種化合物，找到多發(fā)性硬化癥可能的治療方法。
2016年底，美國高盛集團發(fā)布的人工智能報告：《人工智能、機器學(xué)習(xí)和數(shù)據(jù)將推動未來生產(chǎn)力的發(fā)展》（AI, Machine Learning and Data Fuel the Future of Productivity）中提到：“隨著人工智能和機器學(xué)習(xí)的不斷整合，人們將有望在新藥研發(fā)的過程中顯著地實現(xiàn)“去風(fēng)險”，不但將節(jié)約每年約260億美元的研發(fā)成本，同時還將提高全球醫(yī)療信息領(lǐng)域的效率，節(jié)約的成本價值超過每年280億美元?！?/p>
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